文献结合雌激素临床应用建议

结合雌激素临床应用建议

中华医学会妇产科学分会绝经学组

天然的结合雌激素，年研制成功，年获得美国食品和药品管理局（FDA）的批准，用于治疗女性更年期症状，至今已有60余年的历史。临床应用范围很广，凡雌激素缺乏或需要雌激素治疗而无禁忌证者均可应用。倍美力已经拥有了片剂、软膏和针剂3种剂型，目前口服片剂我国有0.mg/片和0.3mg/片两种，软膏为14g/支，每克含结合雌激素0.mg，国内暂无针剂。

1　低雌激素相关疾病

1.1　绝经相关疾病　

结合雌激素可有效缓解绝经及其相关症状（如血管舒缩症状、神经精神症状、泌尿生殖道萎缩症状等），还是预防绝经后骨质疏松症的有效方法。服用结合雌激素1个月即能有效降低潮热的发生率和严重度，继续使用可持续缓解血管舒缩症状；长期使用可使绝经妇女髋部骨折的危险度降低60%。

1.1.1　绝经过渡期激素治疗　

绝经过渡期的标志为月经周期不规律，可伴有或不伴有低雌激素症状。有低雌激素症状者，应先除外甲状腺疾病等其它因素。有子宫者应首先采用孕激素定期撤退治疗，每月加孕激素10~14d，如醋酸甲羟孕酮4~8mg/d，或微粒化黄体酮[黄体酮胶囊（胶丸）]mg/d，或地屈孕酮10~20mg/d。如果低雌激素症状改善不明显，应加用雌激素，如结合雌激素0.3~0.mg，1次/d，连服21~28d。无子宫者无需使用孕激素。低雌激素症状明显者可直接采用结合雌激素0.3~0.mg，1次/d，连续应用。

1.1.2　绝经后激素治疗　

可选用雌、孕激素序贯联合或连续联合的方案。

（1）序贯联合方案。结合雌激素0.mg，1次/d，连服21~28d，其中后10~14d加孕激素如醋酸甲羟孕酮4~8mg/d，或微粒化黄体酮mg/d，或地屈孕酮10~20mg/d。

（2）连续联合方案。结合雌激素0.3~0.45mg，1次/d，同日服用甲孕酮（MPA）2mg，或微粒化黄体酮mg/d，或地屈孕酮5mg/d。

对于绝经早期症状严重者，可先用序贯联合方案，其中结合雌激素0.mg，1次/d，症状缓解后根据个体化需求渐减量。绝经时间较长（绝经≥5年）、年龄较大不愿有月经者，建议用连续联合方案。无子宫者不加用孕激素。激素治疗提倡在绝经过渡期或绝经后期早期开始应用。不推荐60岁以上妇女开始应用雌激素预防骨质疏松症。具体操作方法详见我国HT临床应用指导建议。

1.1.3　卵巢早衰

40岁前绝经称为卵巢早衰，伴随持续的促性腺激素水平升高和雌激素水平下降。其发生率大约1%，卵巢状态与正常绝经后相似。通过低雌激素和高促性腺激素状态即可确诊。治疗目的为保持女性特征，预防远期慢性疾病。用法同绝经后激素治疗，并可根据个体化需求适当加大雌激素剂量。建议：需长期服用，至少应用至正常绝经年龄。服用时定期检查乳腺和盆腔。

1.2　低雌激素性闭经　

闭经通常分为原发性闭经和继发性闭经，是常见的临床症状，很多病因及原因均可引起闭经，在实施治疗措施前应对闭经的原因进行判断。临床常根据病变部位分为子宫性闭经、卵巢性闭经、垂体性闭经和中枢神经-下丘脑性闭经。子宫性闭经因卵巢功能正常，无需使用任何性激素治疗；后三者的共同表现为雌激素低落[但促卵泡激素（FSH）和促黄体激素（LH）的水平不同]，可统称为低雌激素性闭经。

闭经的鉴别诊断需要采用试验性治疗，区分是生殖内分泌轴的哪一个级别出了问题。首先采用单纯孕激素撤退治疗（黄体酮20mg，肌肉注射1次/d，连用3~5d），如果能够出现撤退出血，称为WHO二度闭经；如果2周以后还没有撤退出血，则再进行一次大剂量的雌激素、孕激素人工周期试验，可使用倍美力1.mg连服21~28d，最后3~5d行黄体酮20mg肌肉注射，1次/d，观察有无撤退出血，如果仍没有撤退出血，则说明生殖道不畅通，可能存在子宫、宫颈和阴道闭锁造成的闭经；如果人工周期有撤退出血，单纯黄体酮无撤退出血，则观测FSH、LH和雌二醇（E2）的情况，若FSH和LH低，E2也低，则说明问题出在垂体或下丘脑，为垂体或下丘脑性闭经。垂体和下丘脑性闭经由于治疗方法相同，一般不再进行鉴别；若FSH和LH高且E2低，则说明问题出在卵巢本身，为卵巢早衰或绝经，而实际上如果患者年龄超过50岁，应已经处于绝经状态；如FSH和LH高且E2低应已经可以明确，通常不再行大剂量的雌激素、孕激素人工周期试验。

中枢神经-下丘脑性闭经常见于神经性厌食、精神性闭经、运动性闭经和药物性闭经等。对于垂体性闭经，其原发性常见于垂体肿瘤、颅咽管瘤和特发性低促性腺激素性闭经等；继发性常见于席汉综合征、空蝶鞍综合征和垂体手术后等。

（1）神经性厌食：多有体重突然下降的病史，体重指数低于正常。应加强营养，注重心理治疗，卵巢功能未恢复者可小剂量雌、孕激素周期治疗，建立治疗信心，防止生殖器官萎缩。

（2）精神性闭经：详细了解病史，消除思想顾虑，促进医患相互配合，多数能自然恢复月经，不能恢复者可短期使用雌、孕激素周期序贯治疗。

（3）运动性闭经：多数患者减少运动量，月经可以自然恢复，不能恢复者可短期使用雌、孕激素周期序贯治疗。

（4）席汉综合征：常有突发大出血而未及时补充血容量史，如产后大出血等。用雌激素、孕激素序贯疗法，维持月经，防止生殖道萎缩。

当低雌激素性闭经治疗目的为调经时，均可采用人工周期治疗：结合雌激素0.~1.25mg，1次/d，连用21~28d，后半周期加用孕激素，如醋酸甲羟孕酮4~8mg/d，或微粒化黄体酮mg/d，或地屈孕酮10~20mg/d。由于该类闭经患者多为年轻女性，建议结合雌激素用量可稍大，即0.~1.25mg/d。

1.3　各种社会性别为女性的性发育异常　

这些患者存在染色体异常、性腺发育异常或性激素异常，可致原发性闭经，如Turner’s综合征、单纯性腺发育不全（46XX或46XY）和雄激素不敏感综合征等。对于染色体有Y染色体成分，或性腺可能有睾丸成分的性发育异常患者应先切除性腺以防恶变。这些患者因雌激素缺乏第二性征发育差，治疗目的是促进生殖道发育和第二性征发育。无子宫者单用倍美力，有子宫者需加用孕激素。结合雌激素0.3~0.mg/d待子宫开始发育有内膜出现以后采用周期序贯治疗。结合雌激素0.3~1.25mg/d，连服21~28d，其中后10~14d加孕激素如醋酸甲羟孕酮4~8mg/d，或微粒化黄体酮mg/d，或地屈孕酮10~20mg/d。二者同时停药后撤退出血。撤退出血第5天开始采用下一周期的结合雌激素加孕激素治疗。由于较大剂量雌激素有促进骨骺过早愈合的作用，因此建议骨龄13岁（非年龄13岁）前采用小剂量雌激素治疗，避免影响最终身高，并可能促进身高增长：结合雌激素0.15~0.3mg/d，连服21~28d，每周期序贯给予孕激素。骨龄13岁后可使用上述周期序贯治疗。

2　倍美力的其它应用

2.1　青春期无排卵型功能失调性子宫出血（功血）　

功血是由于生殖内分泌轴功能紊乱造成的异常子宫出血。分为无排卵型和有排卵型两大类。功血的判断应遵循以下步骤：

（1）确定异常子宫出血的模式。如果周期、经期、经量都异常称之为不规则出血。经间期出血是指两次正常月经之间有点滴出血，可分为卵泡期出血、围排卵期出血、黄体期出血。

（2）除外器质性疾病。这是诊断功血的关键，功血应该与所有引起异常子宫出血的器质性疾病，包括非生殖道及生殖道其他部位的出血、全身器质性疾病、生殖系统疾病和医源性出血相鉴别。少数情况下功血也可与无症状的子宫肌瘤并存。

（3）鉴别有无排卵及无排卵的病因。有排卵型功血与无排卵型功血的病理、生理变化及处理原则都有很大的不同。根据基础体温（BBT）、出血前5~9d测定孕酮水平或适时取内膜进行病理检查即可鉴别。

2.1.1　止血　

适用于出血时间长、量多，致血红蛋白＜80g/L的患者。采用所谓“子宫内膜修复法”：结合雌激素1.25mg/次，口服，每4~6h1次，血止2~3d后按每3日减量1/3。在血红蛋白增加至90g/L以上后均必须加用孕激素撤退出血。

2.1.2　调整月经周期　

仅适用于部分患者，即体内雌激素不足，致孕激素撤退阴性或单纯孕激素控制周期不好者。采用雌激素和孕激素序贯周期疗法：在月经或撤退出血第5天用结合雌激素0.3~0.mg/d，连服21~28d，服药第11~15天加用孕激素如醋酸甲羟孕酮4~8mg/d，或微粒化黄体酮mg/d，或地屈孕酮10~20mg/d，连用10~14d。二者同时停药后撤退出血。撤退出血第5天开始下个周期治疗。

2.2Asherman综合征　

是指由于人工流产、诊刮等宫腔操作后子宫内膜的损伤引起的宫腔粘连。经验治疗方法为首先分离宫腔粘连，安放宫内节育器。同时用较大量雌激素促使子宫内膜快速生长、修复，减少再次粘连的机会。经典用法：结合雌激素1.25~2.5mg/d，3次/d，通常用3个月后可以取出宫内节育器。根据患者病情可在最后加用孕激素，如醋酸甲羫孕酮6~10mg/d，用10~14d，或者用人工周期的方式用药，每周期后10~14d加用醋酸甲羫孕酮6~10mg/d，雌激素剂量维持不变。

2.3　子宫性闭经的诊断性试验　

推荐结合雌激素1.~2.5mg/d，连服21~28d，后10~14d加用孕激素。以MPA为例，建议在用结合雌激素的最后10~14d，每日加用MPA6~10mg。注释：雌、孕激素试验的原理是正常的子宫内膜可在雌激素刺激作用下生长、增厚，然后在与孕激素联合作用下成熟，当两药停用后内膜脱落，表现为撤退性月经样出血。停用两药后若无撤退性子宫出血，表明无内膜或内膜有病变，从而对外源性雌、孕激素无反应，当重复该试验，仍无撤退性出血时，可诊断为子宫性闭经。

2.4　促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）治疗中反添加疗法　

结合雌激素0.3mg/d，并连续联合加用孕激素，即同日服用MPA2mg，或微粒化黄体酮mg/d，或地屈孕酮5mg/d。注：0.3mg结合雌激素所达到的E2水平大约为30ng/L，理论上推测其不会引起子宫内膜异位灶的生长。通常推荐同时加用MPA，但若用药时间短，仅2~3个月，可以单用结合雌激素，因在停用GnRHa2个月左右，排卵即可能恢复，产生内源性孕激素，使内膜得到保护。若潮热等症状严重，不能缓解，可增加剂量至0.45mg/d。

2.5　产后退奶　

结合雌激素0.mg/片，每次5片，3次/d，连用3d。该法来自经验，供参考。

2.6　过期流产　

结合雌激素3.75mg，1次/d（或0.mg/片，每次2片，3次/d），连用7~10d。该法来自经验，供参考。

2.7　绝经后取宫内节育器　

结合雌激素1.25~2.5mg，1/d，连用7~10d。该法来自经验，供参考。

2.8　绝经后阴道手术前准备　

结合雌激素软膏0.5~1.0g，1次/d，连用14d。该法来自经验。理论上至少应用2~3周以上，阴道黏膜才能雌激素化，而有利于手术。

3　结合雌激素软膏临床应用指导建议

3.1　泌尿生殖道萎缩性疾病　

泌尿生殖道萎缩主要症状为：阴道干涩、性交疼痛、分泌物改变等，严重者可伴疼痛和阴道出血。偶可出现尿频、尿急、尿痛等泌尿刺激症状。

3.2　适应证　

（1）全身用药可以缓解雌激素水平下降所引起的泌尿生殖道萎缩症状。对以泌尿生殖道萎缩症状为主诉者，推荐阴道局部用药。

（2）症状性阴道萎缩和阴道狭窄：癌症治疗如手术、盆腔放疗、化疗等治疗后可引起，对于非激素依赖性癌症妇女的阴道萎缩，治疗同无癌症史者。

对有激素依赖性癌症史的妇女，其治疗建议取决于每例患者咨询其肿瘤科医生后的选择。

3.3　用法　

结合雌激素阴道膏剂0.5g（每克含0.mg活性成分），经阴道用药，1次/d，连续使用2周症状缓解后，改为每周用药2~3次，随后应观察至预期疗效的最小剂量和最小频率。现有证据表明短期内（3个月之内）局部应用低剂量雌激素（倍美力软膏0.3mg）治疗泌尿生殖道萎缩时，通常不需要加用孕激素。

3.4　建议　

（1）对于阴道局部应用较大剂量雌激素，或者用药中出现突破性阴道出血症状时，需要在严密监护下加用孕激素撤退出血。

（2）长期使用者，应监测其子宫内膜，根据检测情况定期应用孕激素撤退出血。

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