生长激素进入周治疗时代金赛增聚乙

核心信息

?聚乙二醇重组人生长激素注射液总体治疗三年的结果显示，各剂量组均能持续有效的改善患儿身高标准差积分(HTSDS)和年生长速率(HV)。?聚乙二醇重组人生长激素注射液IV期及扩展期大样本长期治疗的临床研究显示出良好的安全性，没有发生预期外的不良反应，免疫原性极低。

?临床结果亦显示0.2mg/kg/w剂量组HTSDS和HV相比0.1-＜0.2mg/kg/w剂量组升高更为显著，且未增加安全性风险。

每周一次的聚乙二醇重组人生长激素注射液（金赛增?）在生长激素缺乏症（GHD）儿童中进行的IV期及扩展期临床研究中获得了疗效和安全性关键性结果[1]。

聚乙二醇重组人生长激素注射液IV期临床研究纳入了例GHD儿童（纳入前至少6个月未接受过GH治疗），全国共83家儿科/医院参与研究，华中科技大学同医院罗小平教授，浙江大医院傅君芬教授，首都医科医院巩纯秀教授，医院罗飞宏教授为研究牵头人，开展不同亚组的研究。

总疗程共周（3年）。在前26周的治疗期间，武汉亚组分为0.2mg/kg/w剂量组和0.12mg/kg/w剂量组，杭州亚组分为0.2mg/kg/w剂量组和0.14mg/kg/w剂量组，上海亚组分为0.2mg/kg/w剂量组、0.2mg/kg/2w剂量组和短效GH组，北京亚组为真实世界研究（剂量范围是0.1-0.2mg/kg/w），各亚组严格按照设定的剂量方案进行研究。后周为扩展期研究，分为0.2mg/k/w剂量组和非0.2mg/kg/w剂量组。其中0.2mg/kg/w剂量组继续原剂量用药，非0.2mg/kg/w剂量组可根据生长速率和IGF-1调整剂量。

关于聚乙二醇重组人生长激素

注射液的疗效

该研究达到了预期的主要目标，聚乙二醇重组人生长激素注射液在治疗3年后年生长速率（HV）和身高标准差积分（HTSDS）均得到持续改善。采用ANCOVA在全分析集（FAS）中分析结果显示，治疗26周，52周，周，周聚乙二醇重组人生长激素注射液各剂量组HV和HTSDS相较基线均显著提升。聚乙二醇重组人生长激素注射液0.2mg/kg/w剂量组在治疗第26周HV为11.06厘米/年，在周HV为8.49厘米/年。相比0.1-＜0.2mg/kg/w剂量组0.2mg/kg/w剂量组在治疗26周，52周和周时HV和HTSDS变化更显著。

关于聚乙二醇重组人生长激素

注射液的安全性

该研究结果证实聚乙二醇重组人生长激素注射液治疗长期的安全性良好，无预期外的的不良反应发生。观察到的关键性安全信息包括：

?聚乙二醇重组人生长激素注射液各剂量组均未出现与治疗药物相关的严重不良事件；?聚乙二醇重组人生长激素注射液各剂量组间不良事件和与研究药物相关的不良事件发生率均无统计学差异；?聚乙二醇重组人生长激素注射液治疗未出现因治疗相关的不良事件所导致的治疗药物停用；

?聚乙二醇重组人生长激素注射液免疫原性极低，无中和抗体检出，出现低滴度的非中和抗体的比例是1/（另有一例在治疗13周检测为阳性，治疗26周转为阴性）。

聚乙二醇重组人生长激素注射液IV期及扩展期临床研究初步分析得到的结果还包括：

?聚乙二醇重组人生长激素注射液各剂量组治疗26周，52周，周，周体质指数（BMI）和体质指数标准差积分（BMI-SDS）均较基线显著增长。与0.1-＜0.2mg/kg/w剂量组比较，0.2mg/kg/w剂量组对BMI和BMISDS的升高更显著。大剂量除了可以达到更高的身高获益之外，还可获得包括体成分的改善等更多获益。?在长期治疗过程中无受试者发生糖尿病，治疗期间各剂量组间空腹胰岛素、空腹血糖和糖化血红蛋白改变无统计学差异，均在正常范围内。?胰岛素样生长因子-1（IGF-1）SDS两组相较基线均显著升高,但在正常范围内；治疗26周时，0.2mg/kg/w剂量组△IGF-1SDS相比0.1-＜0.2mg/kg/w剂量组升高更为显著。

?治疗期间，各剂量组间总T4和TSH改变无统计学差异，TSH平均值均在正常范围内。

关于聚乙二醇重组人生长激素

注射液长效技术

聚乙二醇重组人生长激素注射液由重组人生长激素与分子量为40KD的聚乙二醇（PEG）通过天然的肽键组成免疫原性极低的共价偶联物，每个生长激素分子与单一的PEG分子偶联，进入人体后，由于PEG增加了生长激素的体积，使得聚乙二醇重组人生长激素注射液被肾脏过滤清除的速度显著下降，半衰期显著延长[2]；另外，聚乙二醇重组人生长激素注射液的PEG大分子加大了生长激素分子与受体之间的空间阻碍，使得其与生长激素受体的结合力大大降低，体外受体结合力试验显示聚乙二醇重组人生长激素注射液与生长激素受体结合力较短效生长激素与其受体结合力降低了约30倍，实际有效的能发挥生物学效应的的峰浓度显著低于短效生长激素的峰浓度，安全性高。

聚乙二醇生长激素偶联技术平台，提高了生长激素治疗的安全性，降低了注射频率，同时能更好的模拟人体天然生长激素生理脉冲产生的生物学效应，具有更好的治疗效果。该平台拥有聚乙二醇人生长激素缀合物及其制备方法、纯化及相关应用等三项专利，并因重大新颖性和创新性获得了国家科技进步奖。

关于儿童生长激素缺乏症

儿童生长激素缺乏症（GHD）是一种腺垂体无法产生足够生长激素或生长激素结构异常所导致生长发育障碍性疾病。GHD儿童不仅表现为矮身材，还存在代谢异常、社会心理障碍、认知缺陷和生活质量下降。

数十年以来，GHD儿童的常规治疗方法是每日一次生长激素皮下注射，用于改善成年终身高[3]。对于患者和其照护者而言，沉重的每日注射治疗负担，导致漏针严重，依从性不佳和总体的治疗效果下降[4]。

年上市的聚乙二醇重组人生长激素注射液（金赛增?）作为全球首支上市的PEG化长效生长激素注射液，IV期大样本临床研究进一步证实了其长期使用的有效性和安全性。

目前在全球矮小症的患者和家庭最常选择的治疗药物为每日一次的生长激素。在数年的疗程内，患者需要接受数千次的每日注射。这常导致患者漏针情况严重，依从性不佳，从而无法实现预期的治疗目标。每周一次，降低每日注射的负担从而减少漏针的机率，提高患者的依从性，使所有儿童患者有更好的机会达到正常成年身高，从而获得健康的未来。

参考文献

1.罗小平.聚乙二醇重组人生长激素注射液治疗儿童GHD四期临床研究.中华医学会第二十四次全国儿科学术大会..

2.Developmentofnoveldrugdeliverysystemsusingphagedisplaytechnologyforclinicalapplicationofproteindrugs.ProcJpnAcadSerBPhysBiolSci.;92(5):-66.

3.GuidelinesforGrowthHormoneandInsulin-LikeGrowthFactor-ITreatmentinChildrenandAdolescents:GrowthHormoneDeficiency,IdiopathicShortStature,andPrimaryInsulin-LikeGrowthFactor-IDeficiency.HormResPaediatr;86:–.

4.Long-termadherencetogrowthhormonetherapyinalargehealthmaintenanceorganizationcohort.GrowthHormIGFRes.Feb;44:1-5.

责任编辑：蔡静

题图来源：站酷海洛

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