内分泌与生殖疾病的遗传咨询二闭经的遗传咨

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闭经（amenorrhea）可分为生理性闭经及病理性闭经。发生在青春前期、妊娠期、哺乳期及绝经期的为生理性闭经。病理性闭经是指：①年龄14岁，第二性征未发育；②年龄16岁，第二性征已发育，月经还未来潮；或③正常月经周期建立后，月经停止6个月以上，或按自身原有月经周期停止3个周期以上者［1］，其中①、②两种闭经为原发性闭经，第③种情况为继发性闭经。

1病因

正常月经周期的建立和维持需要以下条件：①下丘脑-垂体-卵巢轴功能正常，下丘脑、垂体及卵巢周期性分泌激素；②子宫内膜对性激素有周期性反应，并且形态正常；③下生殖道通畅。三者缺一不可，任何一种器官出现病变和功能失调都可引起闭经。故按照病变的位置可分为下丘脑闭经、垂体性闭经、卵巢性闭经、子宫性闭经以及下生殖道发育异常性闭经。

（1）下丘脑性闭经：指下丘脑功能或器质性病变造成促性腺激素释放激素（GnRH）分泌缺陷或下降，进而影响垂体分泌促性腺激素（Gn）所引起的闭经，属于低促性腺激素性闭经。基因突变，如位于X染色体p22.3上的KAL-1基因突变引起的Kallmann综合征；后天性的器质性病变，如颅咽管肿瘤压迫垂体，影响GnRH及多巴胺的转运；药物、精神应激、体重下降或肥胖、营养失衡及过度运动也可影响下丘脑正常的GnRH脉冲分泌，从而引起闭经。

（2）垂体性闭经：病变主要发生在垂体前叶，Gn分泌异常，从而影响卵巢功能引起闭经。如垂体肿瘤、梗死、破坏及空蝶鞍综合征可破坏垂体的正常形态及功能，影响促性腺激素的合成及释放，卵巢激素分泌不足引起闭经。当垂体其他功能正常，但由于分泌FSH、LH的相关信号通路或激素受体基因突变，导致LH或FSH水平下降，称为单一性促性腺激素缺乏症。

（3）卵巢性闭经：由于卵巢功能或器质性病变引起的闭经，这类闭经一般伴有促性腺激素升高、性激素水平下降，属于高促性腺激素性闭经。病因主要有：①先天性性腺发育不全：染色体数目或结构异常引起性腺发育缺如或发育不良，如Turner综合征、多X综合征、Swyer综合征（46，XY）；②酶缺陷：位于10号染色体q24的CYP17基因突变引起的17α羟化酶/17，20-碳裂解酶缺陷以及位于15号染色体q21的CYP19基因插入、缺失或突变导致芳香化酶缺乏；③卵巢不敏感综合征：可能与FSH、LH受体基因突变相关；④卵泡膜增殖综合征；⑤卵巢功能减退、卵巢早衰：与遗传、放化疗、自身免疫、医源性及环境病毒等因素相关。

（4）子宫性闭经：①先天性米勒管发育不全：米勒管发育不全综合征（MRKH）是继先天性性腺发育不全，引起原发性闭经的第二大类病因，在女性新生儿的发病率约为1/~，可能与WT1，WT4，PAX2，HOXA7，HOXA13，PBX1等基因突变相关［2］；②雄激素不敏感综合征：是一种X连锁隐性遗传病，与Xq11-12的雄激素受体基因（AR）突变相关；③由于反复人工流产、过度清宫、宫腔感染或放疗、结核引起子宫内膜破坏所导致。

（5）下生殖道异常：如先天性或获得性阴道及宫颈闭锁、阴道横膈、处女膜闭锁等，卵巢功能正常，子宫内膜功能完好，可发生周期性脱落，但经血潴留不能排出。

（6）其他疾病引起的闭经：甲状腺功能亢进或低下、肾上腺皮质功能亢进或低下、先天性肾上腺皮质增生症、生长激素分泌失调、多腺体自身免疫综合征、糖尿病、慢性肾衰竭等疾病也可引起闭经。

2主要临床症状

根据有无自发月经分为原发性闭经及继发性闭经。由于月经来潮依赖于下丘脑-垂体-卵巢轴及下生殖道的结构及功能正常，其临床表现除月经改变外，伴随症状还取决于引起闭经的部位。

（1）下丘脑性闭经：由于Gn缺陷或分泌较少，会出现已经发育的第二性征及生殖器官的萎缩，Kallmann综合征多伴有嗅觉丧失或减退。

（2）垂体性闭经：Sheehan综合征先后出现闭经与产后无乳，阴毛、腋毛脱落，性欲减退等性腺功能减退症状，随后发生甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能减退症状，同时可伴随局限性后眼眶头痛或视觉障碍；垂体肿瘤或垂体破坏可出现闭经溢乳，不孕；单一性促性腺激素缺乏症主要表现为性腺、性器官及性征幼稚，骨骺延迟愈合。

（3）卵巢性闭经：先天性卵巢发育不全患者，若染色体核型异常，多伴有体格及第二性征发育异常，如Turner综合征患者表现为身材矮小、蹼颈、肘外翻、后发际低等异常。核型正常的单纯性腺发育不全者内外生殖器及第二性征不发育或发育不良，但体格发育多数正常。46，XY患者条索状性腺有恶变可能，一旦确诊应立即切除。若因17α-羟化酶或芳香化酶缺陷闭经，雌激素水平较低，第二性征发育幼稚。卵巢不敏感综合征患者若为原发性闭经，大多表现为第二性征及生殖器发育不良，腋毛、阴毛稀少或缺如，乳房及外阴发育不良；若表现为继发性闭经，则第二性征生长发育正常，但会伴有阴道干涩、潮热等低雌激素症状。

（4）子宫性闭经：先天性米勒管发育不全者多伴先天性无阴道，子宫不能探及或呈条索状，可伴有泌尿系统畸形。雄激素不敏感综合征患者的染色体核型为46，XY，临床表现取决于雄激素受体基因缺陷程度，完全性雄激素不敏感综合征患者表型为女性，常伴有男性内生殖器和女性外生殖器，无子宫和输卵管，但可在腹腔或腹股沟发现睾丸，有第二性征发育但发育不良；部分性雄激素不敏感综合征患者表型可从类似于女性外生殖器到正常男性表型。宫腔粘连严重者可引起闭经，部分患者有周期性腹痛、宫颈举痛。

（5）下生殖道异常：由于月经流出道受阻，不能正常排出，致周期性腹痛、下腹坠胀感，阴道、子宫可有积血，严重者子宫积血逆流入腹腔。

3诊断与鉴别诊断

3.1诊断

3.1.1病史

首先询问生长发育情况，其次询问月经史、婚育史、服药史、盆腔感染或手术史、放化疗治疗史、家族史及发病的可能诱因和伴随症状，如环境、病毒感染、精神心理应激、减肥、运动性职业等。

3.1.2体格检查

包括第二性征发育及生长发育状况，身高、体重、臂长，有无发育畸形。身体其他症状也有助有病因判断，如头痛、视物模糊、烦渴、多尿，多与中枢神经系统或垂体肿瘤相关，高泌乳素血症多有乳房溢乳发生，甲状腺疾病多伴随体重改变、对温度的感受发生变化以及睡眠改变等症状潮热、阴道干涩可能提示卵巢早衰（POF），皮肤色泽及毛发分布多与多囊卵巢综合征（PCOS）、肾上腺肿瘤相关。对原发性闭经、性征幼稚者应检查嗅觉有无缺失。

3.1.3妇科检查

内、外生殖器发育情况及有无畸形。

3.1.4实验室辅助检查

有性生活者闭经，应首先行β-hCG及超声检查排除妊娠。

3.1.4.1停用雌、孕激素类药物至少两周后于月经周期的

第2~5天行FSH、LH、PRL、TSH等激素水平的测定。

（1）FSH：FSH40U/L（相隔1个月，两次以上测定），提示卵巢功能衰竭；FSH25U/L，提示早发性卵巢功能不全。需行染色体检查，排除染色体有无异常。

（2）LH：LH5U/L、FSH5IU/L，提示病变可能在下丘脑或垂体。低促性腺激素性闭经者，还需行头颅MRI排除下丘脑或垂体器质性病变。

（3）PRL：PRL25mg/L诊断为高泌乳素血症；若PRLmg/L，建议行颅脑及鞍区MRI，排除垂体肿瘤。

（4）TSH：TSH升高，游离甲状腺素降低提示甲状腺功能减退；若TSH升高，游离甲状腺素正常，提示亚临床甲减。

（5）其他激素的测定：肥胖或存在多毛、痤疮、黑棘皮征等高雄激素血症体征时还需测定胰岛素、雄激素、硫酸脱氢表雄酮、孕酮和17-羟孕酮，以确定是否存在胰岛素抵抗、高雄激素血症或先天性21羟化酶缺陷等疾病。

3.1.4.2染色体检查：建议原发性闭经及性分化异常者行染色体检查

3.1.5其他辅助检查

3.1.5.1超声检查：了解子宫、阴道及卵巢发育情况。

3.1.5.2宫腔镜及输卵管造影检查：排除子宫发育异常及宫腔粘连等。

3.1.5.3影像学检查：头痛、视物模糊、溢乳或高泌乳素血症患者应进行头颅和（或）蝶鞍的MRI或CT检查，以确定是否存在颅内肿瘤及空蝶鞍综合征等；有明显男性化体征者，还应进行卵巢和肾上腺超声或MRI检查，以排除肿瘤。

4遗传咨询

（1）闭经的病因复杂多样，明确病因对临床诊疗具有重要意义。原发性闭经的患者多与性腺发育不全或性发育异常有关，缺乏第二性征发育或解剖结构异常者需行染色体核型检查。

（2）约30%低促性腺激素性闭经患者有家族遗传史，遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、及X连锁隐性遗传。KAL1，GNRHR，NR0B1，FGFR1，KISS1R，PROK2，PROKR2，CHD7，FGF8，TAC3，TAC3R，NELF，GNRH1等是目前已明确与IHH致病基因（表1）［3］。

（3）高促性腺激素性闭经患者中，染色体异常率约12%~15%；其中染色体异常患者中，涉及X染色体异常的高达93.7%。45，XO及其嵌合体［45，XO/46，XX和（或）47，XXX］、X染色体长臂或短臂缺失、X-常染色体易位是常见的异常核型［4］。参与卵泡发生、生长发育及甾体类激素合成、DNA损伤修复的相关基因突变，如BMP15，SOHLH2，NR5A1，ESR1，NOBOX，INHA，MCM5，MSH5，CSB-PGBD3等能导致卵巢功能提前衰竭而闭经。由于患者生育能力显著降低甚至丧失，若家族中有多名女性出现提前闭经，可对受累女性成员进行遗传筛查，及时发现无症状携带者或处于亚临床期的个体，有助于进行生育指导、生育力评估，或者提前生育力保存。

（4）对于子宫及下生殖道异常导致的闭经患者，需同时行泌尿系统检查，手术矫正畸形后可尝试自然试孕。需告知孕产期可能并发症。其中，MRKH综合征是指先天性的子宫及阴道上2/3段缺失，与之相关的基因突变及突变频率如表2所示。

表1低促性腺性激素闭经相关基因及其遗传方式

表2MRKH相关基因突变及突变频率［5，6］

来源：今日遗传咨询预览时标签不可点

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