综述颅咽管瘤的诊断和治疗

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《Neuroendocrinology》年9-10月刊刊载[(9-10):-.]德国UniversityChildrensHospital,KlinikumOldenburgA?R,的HermannLMüller撰写的《颅咽管瘤的诊断和治疗。TheDiagnosisandTreatmentofCraniopharyngioma》（doi:10./.）。颅咽管瘤(CP)是鞍区/鞍旁的罕见的胚胎畸形，具有较低的组织学分级。临床表现与下丘脑/垂体激素缺乏、视觉障碍和颅内压增高有关。最近对颅咽管瘤分子发病机制的研究为靶向治疗BRAF-VE突变的乳头型颅咽管瘤开辟了新的前景。进一步研究阐明其发病机制，并有望防止颅咽管瘤的下丘脑受累是必要的。如果肿瘤的位置有利（favorablylocalized），选择的治疗是完全切除，并小心地保留视觉和下丘脑功能。对于肿瘤位置不利(即下丘脑受累)的患者，推荐的治疗方法是有限保留下丘脑的手术策略（limitedhypothalamus-sparingsurgicalstrategy），然后行局部照射。外科治疗策略应该基于多学科的方法，包括有经验的团队。应考虑将颅咽管瘤的治疗集中在有经验的“卓越中心”和基于多中心的转诊评估网络中，以确保高标准的治疗质量。颅咽管瘤的复发和进展是常见的。放射治疗已被证明能有效地减少复发和进展。在不久的将来，质子束治疗将在更广泛的范围内应用，这将有助于避免放射肿瘤的副作用。下丘脑后部解剖受累和/或手术损伤可导致危及生存质量的严重后遗症，如下丘脑肥胖和精神病理学的确症状。对颅咽管瘤发生后神经心理后遗症的新见解应该是发展治疗性神经心理干预的基础。颅咽管瘤应作为一种常见的慢性疾病进行管理，由经验丰富的多学科团队对儿科和成人患者的临床和生存质量结果进行持续关怀。引言颅咽管瘤(CP)是起源于在鞍区和鞍旁的颅咽管残留物的一种罕见的胚胎畸形，具有较低的组织学分级(WHOI级)。儿童期起病后20年的总体生存率很高(87%-95%)。然而，由于肿瘤在解剖学上接近下丘脑-垂体轴和视神经/视交叉，常造成后遗症，长期生存质量(QoL)受损。颅咽管瘤的初始累及下丘脑和/或与下丘脑-垂体轴的治疗相关病变导致下丘脑肥胖(HO)。遗憾的是，在随机对照试验中，对于颅咽管瘤患者的下丘脑肥胖，没有普遍接受的生活方式干预或药物和减肥疗法（bariatrictherapy）被证明是有效的。目前，对下丘脑后遗症的预防建议包括保留下丘脑的治疗方法（hypothalamus-sparingtherapeuticapproaches），以尊重下丘脑后部区域核团的完整性（respecttheintegrityofnucleilocatedinposteriorhypothalamicareas）。病理学和分子遗传学造釉质型颅咽管瘤（AdamantinomatousCP，ACP)和乳头型颅咽管瘤（papillaryCP，PCP)是颅咽管瘤（CP）的两个亚型。造釉质型颅咽管瘤（ACP）是由CTNNB1的体细胞突变驱动的(编码的是β-catenin[连环蛋白])，主要是3外显子内的（exon3）点突变，影响与catenin蛋白稳定性有关的调控残基。这些突变的结果是，catenin不能被有效降解，在细胞内积累，并过度激活WNT/catenin通路。和造釉质型颅咽管瘤(ACP)一样，乳头型颅咽管瘤（PCP）也有较低的突变率(15个突变/MB[突变负荷，mutationburden])，但它没有CTNNB1突变，而是含有体细胞BRAF-VE突变。到目前为止，还没有发现其他频发突变（recurrentmutations）或基因组畸变（genomicaberrations）。在绝大多数肿瘤细胞中观察到致癌BRAF-VE的表达。然而，MAPK通路的激活并不是如预期的那样在所有肿瘤细胞中都能观察到，而是局限于少数肿瘤细胞(即围绕纤维血管核心的基底细胞)。基于这些分子遗传学的新发现，靶向治疗为治疗具有BRAF-VE突变的乳头型颅咽管瘤（PCP）提供了新的前景，仅在成人起病的乳头型颅咽管瘤（PCP）中检测到BRAF-VE突变。临床表现儿童期起病的颅咽管瘤通常在有最初症状表现之后的数年很晚得到诊断,在诊断时其临床表现特点为颅内压增高的症状(如恶心和头痛)(图1)。进一步的主要表现是内分泌缺乏(52-87%)和视觉障碍(62-84%)。内分泌缺乏通常是由肿瘤和/或与治疗相关的下丘脑-垂体轴病变引起的，这些病变影响生长激素(GH,75%)、促性腺激素(LH/FSH,40%)、促甲状腺激素(TSH,25%)和促肾上腺皮质激素(ACTH,25%)的分泌。在确诊为颅咽管瘤时，40-87%的患者至少有一种内分泌缺乏。17-27%的所有颅咽管瘤患者术前观察到其他激素的症状，如神经激素性尿崩症（neurohormonaldiabetesinsipidu）。对90例患儿在诊断颅咽管瘤前的常规检查中获得的人体测量数据进行分析，发现12个月大的婴儿生长速度减慢。体重增加是下丘脑肥胖的先兆，是在颅咽管瘤被诊断前不久出现的稍晚的症状。Hoffmann等观察到，诊断颅咽管瘤前的病史中位持续时间为6个月，范围为0.1-个月，与诊断时年龄呈正相关。肿瘤大小、手术切除程度、下丘脑受累和诊断时的身体质量指数(BMI)与病史的持续时间无关。诊断时，神经功能障碍和视觉障碍与较大的肿瘤大小有关，并降低了10年的总体生存率。观察到的有持续时间最长的病史的症状有内分泌缺乏，生长迟缓（growthretardation）和体重增加。头痛、视觉障碍、生长迟缓和多饮/多尿是颅咽管瘤的的高度指示，需要进一步的神经放射学诊断。图1。在年至年的KRANIOPHARYNGEOM试验中，儿童和青少年的症状性颅咽管瘤(symCP)在诊断前的表现。诊断前各表现的发生频率(%)(黑色)和最初表现的发生频率(白色)。从每个初始症状出现到诊断的中位时间(以月为单位)。疾病初始表现和颅咽管瘤诊断之间的中位时间间隔为5个月(范围为0.08个月)。神经放射影像成像乳头型颅咽管瘤（PCP）通常是一个无钙化的（noncalcified）和实体性病变（noncalcifiedandsolidentity）,造釉质型颅咽管瘤（ACP）的典型组合成像特性可以概括为所谓的90%规则（rule）,也就是说,大约90%的肿瘤以囊性为主,90%显示或多或少有不突出的钙化（moreorlessprominentcalcifications）,约90%的囊壁有对比强化（takeupcontrast）。MRI平扫，实体部及囊腔壁可显示不同的T1信号。在T2加权图像上，肿瘤通常表现为低信号和高信号：这种变异性是由于钙化部份的不均匀分布和钙化中MR信号广泛的个体变异。因此，MRI通常无法证实颅咽管瘤的钙化。理想的识别钙化的序列是T2*加权或易感加权图像(SWI)序列，这两种序列均受到鼻窦空气含量的阻碍。因此，计算机断层扫描(CT)仍然是识别这一区域钙化的金标准，尽管使用X射线对儿童不利。影像学上钙化的证明对于鉴别诊断其他鞍区肿块和发现切除后(MRI无法检测到)后的残留小是重要的。儿童鞍区/鞍旁肿块的主要鉴别诊断为低级别胶质瘤和生殖细胞瘤。对于合适的分期，重要的是评估颅咽管瘤的位置。deVile等人将术后下丘脑损伤的程度定义为3级中的1级，这取决于术后第三脑室底缺损的程度。在德国的颅咽管瘤研究中，根据颅咽管瘤与下丘脑结构的接触或压迫，采用了类似的分类。下丘脑后部核团定位于第三脑室的侧壁，开始于乳头体的水平并在其后方。0级定义为未接触到第三脑室底部的颅咽管瘤。I级是指颅咽管瘤接触或压迫下丘脑前部到乳头体,II级是肿瘤开始在乳头体水平或乳头体背侧导致位移、压迫、或破坏下丘脑(图2)。常规成像在随访中应该局限于没有应用钆剂的MRI以减少辐射的负荷和钆剂沉积的潜在风险。图2.3例有不同程度下丘脑累及/损害的儿童期颅咽管瘤(CP)在诊断及术后36个月的BMI及MRI表现。a、b型局限于鞍内间隙的颅咽管瘤患者:0级无下丘脑受累(a)/手术病变(b)诊断时BMI:-1.96SD;全切除后36个月BMI:-1.62SD。c,d颅咽管瘤累及下丘脑前部患者:I级下丘脑受累(c)/下丘脑前部手术病变(d)。诊断时BMI:+1.01SD;全切除36个月后BMI:+0.59S.D.e,f颅咽管瘤累及下丘脑前后区患者:II级下丘脑受累(e)/下丘脑前后区手术病变(f)。诊断时BMI:+6.08SD;全切除后36个月BMI:+6.79SD。乳头体前后受累/病变的边界确定。神经外科手术治疗，尤其是儿童，仍然存在争议。颅咽管瘤的最佳治疗是长期并发症发生率最低的治疗。治疗方法可以是单纯手术、单纯放疗，或者更常见的是两者结合。单纯手术意味着根治性切除，因此，对于完全切除而没有神经血管损伤和视觉损害的肿瘤是合适的。影响造釉质颅咽管瘤（ACP）患者的一个主要因素是下丘脑功能障碍。在儿童人群中，术前下丘脑受累(图1)增加了术前和术后肥胖的可能性，手术中下丘脑损伤增加术后体重增加的风险。虽然还没有完全确定，但成人术后体重增加也是一个问题，并与下丘脑受累有关。因此，避免不可逆的下丘脑损伤是颅咽管瘤治疗的关键目标。有限的手术和放射治疗适合大多数病人，包括那些可能考虑根治性手术的病人。有限手术和放射治疗的概念包括使用手术来减轻和预防症状，提高病人耐受和完全照射的能力，并可能增加或优化剂量分配。局限性手术有多种形式，包括部分切除、囊肿开窗（cystfenestration）或抽吸（aspiration）、放置导管和Ommaya贮液囊或脑脊液(CSF)分流（diversion）。它可用于减压或切除肿瘤部分，以减少其对视觉的影响、对大脑或脑干的肿块占位效应、减少其照射体积和临界正常组织体积剂量，并恢复脑脊液流量。像根治性手术一样，一种有限的手术方式取决于肿瘤的大小、位置和范围，以及整个手术过程和治疗计划的目标。其他手术选择可能包括立体定向穿刺、导管放置或内窥镜操作。需要注意的是，囊肿穿刺或开窗，虽然对减少肿瘤体积和症状很重要，但可能只是暂时的效果，而且几乎可以肯定的是，在照射期间囊肿液会再次积聚。导管放置应考虑是否合理和可行。放射治疗放射治疗是指使用光子或质子，进行外部放射治疗(表1)。在大多数情况下，放射治疗是在术前手术进展时进行的。第一种情况是根治性切除，复发是意料之外的。第二种情况是尝试根治性切除，接近全切除，并观察患者直到进展时间。希望在这两种情况下，联合治疗的影响不会是叠加的，并且在明确照射之前不需要额外的手术和伴随的并发症发生率。表1。现代治疗技术在颅咽管瘤放射治疗中的优缺点。

技术

优点

缺点

常规二维放射治疗

临床资料可靠，长期随访，疗效显著

几何精度差，对周围正常组织没有可靠的保护

分割适形放射治疗/IMRT

广泛可获得、;高度适形;易于使治疗适应变化的靶区

高度适形的光子治疗需要暴露较大体积的正常组织与低剂量的辐射

分割质子治疗

保留正常组织；暴露于低剂量的正常组织的体积显著比分割光子治疗放射的少

经验有限，且价格昂贵；影像引导的系统有延迟；早期的被动散射系统提供了有力的治疗，但缺乏先进的光子系统的均质性

放射外科

单次治疗疗程；高度适形；非靶区组织几乎没有收到剂量照射

有限的指证和经验；只适用于小体积的实质性残留，且当肿瘤没有与如视交叉等重要的结构接触时适用

大分割影像引导的放射外科（射波刀）

较少的治疗疗程；高度适形；某种情况下可能有生物学优势

指证和经验非常有限；作用尚未明了；关于肿瘤控制或副作用的减少方面没有可靠的数据

腔内胶体同位素应用

囊性部分的高肿瘤控制率；在既往放疗照射后应用于肿瘤复发

优势限于囊性肿瘤；实体部分的剂量不足；如果再重要的结构如视觉通路和脑干附近实施，会有与泄露或高剂量相关的并发症

颅咽管瘤是一种儿科的脑肿瘤，质子治疗有很大的前景。常规的放射治疗使用从多个方向定向的X射线，以非靶区组织为代价，使处方剂量与靶体积相适形，非靶区组织接受与穿透射线的进出有关的附带剂量（collateraldoseassociatedwiththeentranceandexitofthetraversingbeams）。质子治疗使用的射线束较少，使剂量沿路径沉积，最终到达靶区，对非靶区组织的剂量显著减少。虽然这两种治疗方式控制肿瘤的潜力是相等的，但患者及其父母和照护者（caregivers）更倾向于较新的治疗方式，希望正常组织剂量中的差异将提供获利。在大多数情况下，下丘脑-垂体轴、视神经和视交叉，这些大脑循环的主要组成部分以及脑干的部分接受处方剂量。这使得认知效应成为少数可能被用来证明质子治疗优于光子治疗的功能结果之一。年，一项使用被动散射（passivelyscattered）(第一代)质子治疗的前瞻性研究被激活。截至年初，共有94例0-21岁的儿童参加该项目。质子治疗的靶体积包括术后瘤床，增加了0.5cm的临床靶体积，用于考虑显微镜下肿瘤的扩展。从质子治疗开始，1年内每3个月随访，之后5年每6个月随访。初步报告显示，与靶体积相关的失效率、失效模式、坏死发生率、血管性病变和严重神经系统并发症的发生率与光子治疗相当。初步结果还表明，在对正常大脑中的辐射剂量分布进行校正后，接受质子治疗的患者在(阅读和数学)学习成绩方面的得分没有变化与接受光子治疗的患者相比，后者的相应成绩明显下降。自年以来，新一代的质子治疗(铅笔束扫描)已经成为可能。与第一代相比，第二代方法的优点是使用小的、单独加权的光束，以进一步使处方剂量符合目标，并在接受最低剂量的体积之外减少接受最高剂量的体积。囊性颅咽管瘤硬化物质的灌注对于囊性颅咽管瘤（CP），当与Ommaya储液囊连接时，可通过囊内导管反复进行减压。对于复发性单囊性颅咽管瘤，腔内灌注硬化物质如干扰素-α是首选治疗方法。渗漏的情况下，由于神经毒性，博莱霉素灌注已过时（obsolete）。系统性干扰素治疗还没有被证明是有效的预防实质性的颅咽管瘤的进展。后遗症下丘脑综合证由于手术和/或放射肿瘤学干预导致的颅咽管瘤和/或下丘脑结构病变累及下丘脑与严重的后遗症相关，主要是下丘脑肥胖（HO），对颅咽管瘤存活者的生存质量有负面影响。35%的颅咽管瘤患者在诊断时的临床表现为伴有下丘脑功能障碍，如下丘脑肥胖（HO）、神经心理障碍、昼夜节律紊乱（disturbancesofcircadianrhythms）等。根治性手术治疗后，下丘脑功能障碍的发生率增加到65-80%。下丘脑受累的视交叉上的病变的治疗具有挑战性，并与高的并发症发生率相关。下丘脑肥胖（HO）主要由包括乳头体在内的下丘脑后部结构的手术性病变引起(图3)。多篇报道显示，下丘脑肥胖（HO）的程度与颅咽管瘤（CP）患者下丘脑损伤的程度明显相关。图3.例儿童期起病的颅咽管瘤(CP)患者的体重发展，纳入的患者在年的KRANIOPHARYNGEOM试验中主要累及下丘脑前部和后部，研究的是先前描述的手术性下丘脑病变(HL)的分级。没有下丘脑病变（NoHL）;下丘脑前部的病变(HL)不累及乳头体和下丘脑乳头体背侧的区域；下丘脑病变（HL）发生于下丘脑前叶和后叶(Ant+post)区域，累及乳头体和乳头体背侧区域。分别显示在诊断时和诊断后3个时间点(诊断后1年、3年和最后一次就诊时)的身体质量指数(Bodymassindex,BMI)SDS。白色方框，诊断时的BMISDS;阴线方框，随访1年时的BMISDS;灰色方框，3年随访时的BMISDS;黑色方框，上次就诊时的BMISDS。方框中间的水平线表示中间值。方框的顶部和底部边缘，分别标记第25和第75百分位数值。长延线等于在1.5倍框长范围内的值的范围。下丘脑综合征的治疗选择生活方式和饮食干预由于干扰饱腹感的调节,中央交感神经输出（centralsympatheticoutput）,和能量消耗（energyexpenditure）,颅咽管瘤（CP）患者经常出现病态下丘脑肥胖（HO）,主要是常规生活方式的修改(饮食和锻炼)停止响应（nonresponsivetoconventionallifestylemodifications[dietandexercise]）(表1),只有1例报告观察到通过保留蛋白质的修改禁食计划(protein-sparingmodifiedfastingprogram,PSMF)的膳食干预的临床上显著影响；然而，一旦停止该计划，体重就会增加。垂体功能低下的内分泌替代根据现有的指南，垂体功能低下应通过替代缺乏的激素来治疗。尽管就颅咽管瘤复发的风险而言是安全的，但GH替代对CP术后长期身体成分的有益影响仍是一个有争议的话题。应避免糖皮质激素过度替代，而左旋甲状腺素替代的剂量应足以达到游离T4水平在参考范围的中上半部。下丘脑肥胖（HO）的药物治疗根据观察到的肾上腺素（epinephrine）分泌减少和交感肾上腺激活表现(sympathoadrenalactivationmanifesting)，在有低血糖时会引起内分泌反应受损，研究人员分析使用安非他明衍生物（amphetaminederivatives）进行药物治疗。术后10个月开始服用右旋安非他明（Dextroamphetamine）24个月，BMI稳定，减少了持续的体重增加，提升了本能的体力活动水平。即使在短期服用右旋安非他明后，日间嗜睡（daytimesleepiness）也有改善。Elfers和Roth观察颅咽管瘤术后利他林（methylphenidate）对体重发展的有益影响。几个试验分析下丘脑肥胖(HO)患者的抗糖尿病的药物对体重发展的影响(表2),Zoicas等分析8例患者(6例颅咽管瘤[CP])使用GLP-1受体激动剂对体重发展的患者的治疗效果。他们报告有体重的持续下降，心血管和代谢风险状况的改善。表2下丘脑肥胖的药物治疗方法。Hamilton等人推测，二氮嗪（diazoxide）和二甲双胍（metformin）的联合治疗可以降低胰岛素分泌和高血糖的风险。因为二氮嗪结合到β细胞的KATP通道，胰岛素分泌减少。二甲双胍通过减少肝脏糖异生（hepaticgluconeogenesis）改善胰岛素敏感性。应用二氮嗪联合二甲双胍治疗9例伴有下丘脑肥胖的颅咽管瘤(CP)患者。低胰岛素水平和增强胰岛素作用的协同作用导致治疗前6个月期间的体重增加+1.2±5.9kg，而治疗前6个月体重增加+9.5±2.7kg。治疗前的胰岛素水平高与最有力的体重减轻有关。该试验的局限性在于队列规模小和不良事件(1例患者因外周水肿的发展而退出，另一例患者因呕吐[emesis]和肝酶升高而退出)。Kalina等联合应用力平脂（fenofibrate）和二甲双胍治疗22例小儿颅咽管瘤患者。力平脂（fenofibrate）是一种过氧化物酶体增殖活化受体(peroxisomeproliferator-activatedreceptor，PPAR)的抗激动剂，推测可以改善胰岛素敏感性和降低血清甘油三酯浓度。二甲双胍和力平脂药物治疗下，据报道，可改善对胰岛素的抵抗性和血脂状况。然而，这些药物的治疗并没有改善BMI。最近有报道称，手术损伤仅限于特定的下丘脑前结构的颅咽管瘤患者出现空腹下催产素水平降低。此外，标准早餐前后催产素唾液浓度的变化与BMI呈显著相关性。伴有下丘脑肥胖的颅咽管瘤患者因营养变化导致催产素分泌变化受损。作者假设催产素药物可能对有特定下丘脑前部结构手术损伤的颅咽管瘤患者的神经心理缺陷发挥有益的作用（exertbeneficialeffects）。在一项针对11名颅咽管瘤患者的小型试点研究中，Hoffmann等人通过单次鼻腔应用24IU催产素验证了他们的假设。在给药前，所有颅咽管瘤患者都有可检测到的催产素唾液浓度。催产素的耐受性很好，导致唾液和尿液中的催产素浓度增加。在给药后，有局限于下丘脑前部的手术性下丘脑病变的颅咽管瘤患者在情感识别方面较伴有前部和后部下丘脑病变的颅咽管瘤患者有改善。Daubenbuchel等人分析颅咽管瘤患者和健康对照组的催产素唾液浓度与饮食行为之间的关系。伴有下丘脑前部病变的颅咽管瘤和伴有下丘脑前部和后部病变的颅咽管瘤表现出特定的饮食行为模式。与空腹时的相比，餐后催产素唾液浓度的降低与颅咽管瘤患者的下丘脑肥胖（HO）以及颅咽管瘤患者和对照组的不良饮食行为和饮食紊乱有关。我们目前对长期服用催产素治疗的的影响的认识是基于一些病例报道。下丘脑肥胖的减肥治疗一些关于减肥干预（bariatricintervention）对下丘脑肥胖（HO）患者体重发展的影响的报告已经发表，有不同的结果（mixedresults）(表3)。表3下丘脑肥胖的减肥干预治疗。神经心理和社会心理的作用在颅咽管瘤术后的长期随访中评估身体和社会心理作用的研究报告了不同的观察结果，从几乎50%的作用下降到大多数患者的功能良好。社交和情感作用的减少是最常见的损害，颅咽管瘤患者认为他们的社会心理状态比他们的身体健康更糟糕。其他的抱怨是躯体症状，如活动减少和疼痛。行为研究观察到频繁的精神病理症状，如焦虑、抑郁和戒断；最近，有报道称，儿童期起病的颅咽管瘤长期存活者的情感淡漠（apathy）风险增加。学习困难、情绪控制、对外貌（physicalappearance）和身体形象（bodyimage）的担忧，以及同伴关系的不满意（unsatisfactorypeerrelationships）是儿童日常生活中经常出现的问题。生存质量尚未建立对长期与健康相关的生存质量（QoL）的系统分析。Eveslage等人最近报道多国KRANIOPHARYNGEOM试验招募的患者的短期生存质量。在确诊为颅咽管瘤（CP）后3年的短期随访中，采用根治性手术策略(如全切除导致下丘脑后部区域的手术病变)的颅咽管瘤患者，其自我和父母评估的生存质量显著降低(图4)。图4。在年KRANIOPHARYNGEOM试验中招募的颅咽管瘤患者自我评估生存质量(QoL)线性混合模型的结果(n=)。在每个领域中，PEDQOL得分分别作为时间、所讨论的因素、以及时间和所讨论的因素之间的相互作用的函数建模。结果显示为最小二乘估计的差异，以及相关的95%置信区间和p值，以描述每个因素的两类之间的PEDQOL得分的平均差异。圆的大小与平均差成比例;表示对生存质量正、负影响的圆圈分别为绿色和红色(p≦0.05时不透明)。一个方框对应一个模型的结果。PEDQOL评分越高，主观生存质量越低；因此，减号表示对生存活质量的有利影响。HL,下丘脑病变;HI，下丘脑受累，Ant/ant，前;post,后;PEDQOL,儿科生存质量问卷;res,切除术;XRT,放射治疗。结论虽然新的治疗方法提供了良好的前景，但必须指出的是，目前还没有通过随机试验证明减肥治疗或药物治疗对伴有下丘脑肥胖的颅咽管瘤患者是有效的。联合用药似乎是最有前途的治疗方法。建议采用特别是保留下丘脑的治疗方法预防下丘脑肥胖，该方法可保护下丘脑后区主要核团的完整性(图3)。任何对颅咽管瘤患者预后和结果的临床显著改善，都需要开发适应风险的多学科神经外科和放射肿瘤治疗策略，为这些多为慢性疾病的患者提供医学和社会心理支持。伽玛刀张南大夫

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