综述进袭性垂体瘤的多模式非手术治疗

《FrontiersinEndocrinol(Lausanne)》杂志年3月26日在线发表加拿大UniversityofAlberta的TaeNakano-Tateno,、和美国UniversityofMinnesota的KhengJoeLau,JustinWang,等撰写的综述《进袭性垂体瘤的多模式非手术治疗。MultimodalNon-SurgicalTreatmentsofAggressivePituitaryTumors》（doi:10./fendo..）。高达35%的进袭性垂体肿瘤会复发，显著影响死亡率和生活质量。治疗管理可能是具有挑战性的，经常需要采取多模式治疗。目前的治疗方法，包括手术、如多巴胺激动剂、生长抑素受体激动剂等常规药物治疗和放疗，往往不能抑制垂体肿瘤的生长。近年来，化疗药物如替莫唑胺、卡培他滨（Capecitabine）、依维莫司（Everolimus）以及多肽受体放射性核素治疗对进袭性垂体肿瘤的抗肿瘤作用的研究越来越多，结果不一，但有时结果很有希望。这篇综述的目的是提供从临床前水平到临床应用的进袭性垂体腺瘤的非手术药物治疗及其疗效和使用方案的全面信息。介绍垂体肿瘤大多为良性且进展缓慢。大多数是非侵袭性的，通过手术治愈或长期药物治疗控制。然而，一些垂体肿瘤在(包括多次手术、放疗和药物治疗的)常规治疗下仍继续生长。最近的证据表明，烷化剂替莫唑胺(TMZ)，可以作为一种有价值的一线化疗治疗进袭性垂体瘤和垂体癌。然而，有些患者可能对TMZ没有反应。此外，许多患者在完成TMZ治疗后出现了疾病进展或疾病复发，尽管垂体瘤和垂体癌在治疗期间出现了退缩（regressed）。为了确保进袭性垂体肿瘤患者的长期积极结果，需要替代治疗选项。最近的病例报告显示TMZ联合卡培他滨在进袭性垂体瘤中有较好的无进展生存期。此外，已经报道了几种新的治疗方法。这些新疗法包括肽受体放射性核素治疗和mTOR抑制剂，表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，免疫检查点抑制剂，周期蛋白依赖激酶(Cdk)抑制剂，或维生素A衍生物。在这篇综述中，我们描述了每种治疗的机制、疗效和方案，并总结了文献中发表的研究和病例。替莫唑胺TMZ是一种口服烷基化剂，最初用于联合放疗治疗胶质母细胞瘤。TMZ于年首次用于治疗高风险垂体瘤。TMZ诱导DNA中O6位鸟嘌呤残基甲基化。O6-甲基鸟嘌呤不正确地与胸腺嘧啶配对，触发错配修复系统，导致基因组中形成双链断裂，导致细胞周期阻滞和诱导凋亡。TMZ被欧洲内分泌学会(EuropeanSocietyofEndocrology)于年推荐为进袭性垂体瘤和垂体癌的一线化疗方案，通常能立即引出应答反应。TMZ的标准剂量为-mg/m2，连续5天，每28天(=1个周期)，至少6个周期(图1A)。TMZ是一种普遍耐受性良好的治疗方法。主要的副作用是疲劳和恶心。自年第一例TMZ用于治疗进袭性垂体肿瘤以来，已有12项超过5例患者的研究发表(表1)。累计病例例，其中垂体癌例。尽管不同研究的随访时间和对反应的定义不同，肿瘤大小缩小的总体反应范围为33%-87%。在欧洲内分泌学会进行的一项规模最大的研究中，例患者接受了TMZ作为一线化疗。37%的患者表现出放射影像学反应，33%出现病情稳定。同样，第二大研究有47例患者，包括13例垂体癌患者，报告称37%的患者在TMZ治疗后肿瘤体积缩小。在对来自11项进袭性垂体肿瘤研究的例患者的荟萃分析中，47%的患者显示肿瘤缩小。图1(A)一个替莫唑胺(TMZ)疗程。TMZ每天2次(-mg/m2/d)，连续5天，每28天(=1个周期)。三个周期的TMZ后，用MRI进行治疗评估。对有应答反应的患者，TMZ至少持续六个周期。(B)一个周期卡培他滨(5-氟尿嘧啶前药)+替莫唑胺(CAPTEM)方案。口服卡培他滨(CAP)给(0mg/m2/天)在第1天到14天分为2个剂量，在第10天到14天每天两次TMZ(到mg/m2/天)。这个2周的方案之后是2周的休息治疗。对于有应答反应的患者，至少继续CAPTEM治疗12个周期。TMZ治疗激素分泌型和非激素分泌型垂体肿瘤的结果不同。本文回顾8项研究所包含的经TMZ治疗的例垂体瘤患者，发现促肾上腺皮质激素细胞腺瘤和泌乳素细胞腺瘤的肿瘤缩小率分别为56%和44%。相比之下，无功能垂体腺瘤（NFPAs）只有22%的肿瘤应答率。另外两项研究也表明，与NFPAs相比，TMZ治疗功能性垂体瘤患者的肿瘤缩小效果较好。如上所述，对TMZ的即时反应大多是有利的；然而，在长期随访中经常发生肿瘤进展和复发(33%-63%)(表1)。在两项有长期随访的大规模研究中，46%(随访16个月停药后5个月)和38%(随访21个月，停药后12个月)的患者出现肿瘤复发。在另一项

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