难治性垂体腺瘤系列报道之二nbsp

近四年来，医院神经外科垂体腺瘤年手术量约台。虽然大部分垂体腺瘤表现为良性肿瘤的病程，但是临床上仍然会遇到一些处理棘手、最终无法挽救患者生命的病例。例如，有一种类型的垂体腺瘤，术前肿瘤体积不大，规则生长，Knosp分级1-2级，术后病理分型也未达到“非典型”（atypical）垂体腺瘤标准。但是，即使手术全部切除肿瘤，短时间内（小于半年）肿瘤迅速复发，且生长速度明显加快。之后多次手术，并联合放疗、化疗，仍然无法控制肿瘤生长且肿瘤快速生长，病人预后差，危及生命。

下面，我们报告一例近期治疗的垂体腺瘤患者：自第一次手术后，肿瘤增殖加速，虽经多种方法治疗，仍然未能挽救患者生命，希望以此来说明目前垂体腺瘤分型的陷阱和目前处理此类肿瘤的困难。

46岁男性，年4月体检时头颅CT提示鞍区占位，当时无明显不适，查垂体激素正常，考虑无功能垂体腺瘤，未进一步处理。年1月出现视力下降，自觉视野缩小，无明显内分泌系统症状体征，鞍区MRI显示垂体大腺瘤伴囊性变，大小约23×21×16mm3（图1A）。年1月26日于外院行内镜下经单鼻孔蝶窦入路垂体腺瘤切除术，术中近全切除肿瘤，出现脑脊液漏，给予自体肌肉修补。术后复查磁共振提示肿瘤近全切除（影像资料丢失），术后视力视野明显改善，病理报告示：嫌色垂体腺瘤，免疫组化染色提示部分细胞PRL（+）、GH（+）、ACTH（+）、FSH（-）、LH（-）、SYN（+）及p53（-），同时Ki-67约1%。

年4月（术后三个月），患者再次出现双眼颞侧偏盲，复查鞍区MRI提示肿瘤复发，大小约22×20×17mm3，肿瘤包绕右侧海绵窦，侵袭左侧海绵窦（图1B）。有趣的是，本次查血ACTH水平升高，为64pg/ml（正常＜46pg/ml），血F正常，但病人并无库欣综合症相关症状和体征。年5月16日于外院行右额开颅鞍区垂体腺瘤切除术，术中见肿瘤质软，位于视交叉下，视交叉被挤压向后移位，与左侧视神经粘连较重，肿瘤大部分切除（图1C）。术后免疫组化显示：ACTH（+），PRL（-）、GH（-）、FSH（-）、LH（-）、Syn（+）ChrA（+）及p53（-），Ki67约10%。术后病人视力视野改善，复查ACTH15.30pg/ml，血F5.17ug/dl。术后病人出现尿崩及甲状腺功能低下，口服优甲乐、强的松替代治疗。

年10月12日（术后5个月）复查MRI，显示肿瘤体积明显增加，向两则海绵窦及三脑室侵袭生长（图1D）。同时，病人开始出现满月脸、水牛背、血压升高等库欣综合征典型临床表现（图1L）。年4月13日，复查鞍区MRI显示肿瘤进一步增大（图1E）。

年8月3日，患者首次来我院就诊，鞍区MRI显示肿瘤较4个月前进一步增大，大小约30×25×23mm3，包绕双侧海绵窦（图1F），查血皮质醇和ACTH分别达到nmol/L和90pg/mL，小剂量地塞米松抑制试验可被抑制，大剂量不被抑制。年10月18日，患者于我院再次行内镜辅助下经蝶窦入路垂体腺瘤切除术，术中发现鞍内一大小约2cm*2cm的腔隙，切除此处肿瘤，但脑干前方肿瘤位于鞍背后上方的桥前池内，考虑切除风险较大，未勉强切除（图1G），术后病理结果提示ACTH（+），PRL（-）、GH（-）、FSH（-）、LH（-）及p53（-），肿瘤细胞核分裂相明显增多，局部Ki67约15%。

患者出院1月后，出现癫痫大发作，药物控制良好后，与我院放疗科进行分次立体定向放射治疗（50Gy-1.8Gy/节），症状无明显改变。年10月，患者再次出现头痛、视力视野减退伴右侧上睑下垂，MRI显示肿瘤生长迅速，大小30×25×27mm3（图1H）。年3月21日，再次复查MRI，显示肿瘤进一步扩展（图1I）。年4月，患者头痛、视力障碍等症状进一步加重，于我院行开颅第四次手术，病理结果提示ACTH（+），PRL（-）、GH（-）、FSH（-）、LH（-）及p53（+），肿瘤细胞核分裂相多，局部Ki67约20%（图2）。术后患者头痛和视力障碍部分改善（图1J），但1个月后上述症状迅速恶化，伴神志淡漠，寡语少动，小便失禁。查头CT发现患者出现明显的脑积水（图1K），行脑室-腹腔分流术。术后头痛、神志淡漠等脑积水症状明显改善，复查头CT提示侧脑室三脑室均有所缩小，周边渗出改善。然而，肿瘤仍在迅速增长，年10月，病人因高热、肺部感染及心肺功能衰竭去世。

目前针对垂体腺瘤自然病程的分型，最常用的是典型性垂体腺瘤、非典型性垂体腺瘤和垂体腺癌（非典型垂体腺瘤见上篇）。垂体腺癌非常罕见，文献报道只占所有垂体腺瘤的0.1%左右[1]。垂体腺癌除了肿瘤生长快速外，必须发生神经系统和/或全身其他系统的转移[2]。大多数垂体腺癌是由反复手术治疗的垂体腺瘤或经过放疗的侵袭性腺瘤发展而来[3]。本例患者在第一次手术前考虑为无功能垂体腺瘤，手术近全切，术后Ki-67约1%，符合典型性垂体腺瘤。但在手术三个月后发现肿瘤复发，体积增大至原先大小，可见生长速度很快，证实了目前垂体腺瘤分型的缺陷之一：即符合典型性垂体腺瘤诊断，肿瘤仍呈现侵袭性快速生长模式，迅速复发，病人预后差。目前为止，无论是免疫组织化学和还是超微结构水平检查，均不能在首次手术后确定肿瘤的增殖活性及病人预后。

病人又历经三次手术治疗和一次放射治疗，每次手术仅仅肿瘤大部分切除，手术及放疗后反而发现肿瘤生长加速，Ki-67指数逐步增高，且再最后一次手术病理中，p53转为（+），再次证实了垂体腺癌的发生来源之一[4]，即初发为良性的肿瘤，但是经过多轮治疗后，肿瘤细胞进步发生新的基因突变或进化，逐步转变为恶性的垂体腺癌（符合Knudson癌症的“二次打击学说”two-hithypothesis）[5]。因此，我们怀疑，肿瘤在多次手术后生长加速，多次病理提示细胞核分裂相递增，Ki-67指数增高，此肿瘤有垂体腺癌的可能。因此，在第四次术前，我们曾进行了全脊髓MRI等及其他系统检查，均未有阳性发现，未能诊断为垂体腺癌。病人在第四次术后四个月去世。综上所述，此病例说明一些细胞增殖活性很高的垂体腺瘤，虽然未达到垂体腺癌的诊断标准，但是其预后与垂体腺癌无异。如何早期发现并准确定义这种类型的腺瘤，成为当务之急。我们相信：对于此类特殊类型的病人，如果能获得四（多）次手术标本，进行全基因组、转录组、蛋白质组各个水平的深度测序，对比各个时期的数据，相信能绘制出垂体腺瘤乃至垂体腺癌的进化树（evolutiontree），对于垂体腺瘤的分子分型有积极意义[6]。

本例病人在第二次开颅手术前，发现血ACTH升高，血F正常，病人并无库欣综合症相关症状和体征，免疫组化提示ACTH（+）PRL（-）、GH（-）。术后4个月后病人开始出现始出现满月脸、水牛背、血压升高等库欣综合征典型临床表现，血清皮质醇和ACTH分别达到nmol/L和90pg/mL，小剂量地塞米松抑制试验可被抑制，大剂量不被抑制。第三次我院术后病理提示：ACTH（+），PRL（-）、GH（-）、FSH（-）、LH（-）。表明肿瘤在第一次手术后，肿瘤类型发生了转变：由无功能垂体腺瘤转变为垂体ACTH腺瘤。复习文献，共有15篇类似报道[6]。此种转变的原因之一，可能是肿瘤本身为混合型或者单纯分泌型肿瘤，只是相关分泌激素未超过临床诊断标准并引发相关临床表现，术后病理未能检测到相关激素[6]。另一种原因考虑为针对原先肿瘤的放疗引发了肿瘤细胞内新的基因突变，相互叠加影响后，肿瘤类型发生迁跃[7]。本例病人肿瘤类型改变发生在放疗前，故可以排除第二种原因，第一种原因可能性大。此外，ACTH升高发生在临床症状体征之前，有很大意义。

回归本例病人，就目前病理检测而言，Ki-67增殖指数仍是最重要的内容之一，能初步判断肿瘤增殖活力，对预后判断有一定价值[8]，但有些情况下并不能达到此种效果（如本例病人第一次Ki67约1%）。因此，目前的垂体分型仍存在一定缺陷，如果能有更直接的分子生物学指标，将对临床和预后判断具有更直接的指导意义。目前在脑肿瘤方面特别是胶质瘤方面，美国开展的新的“登月计划”[9]，期望对常见恶性肿瘤的大规模高通量的基因组、转录组等水平的测序，需找癌症的突变位点和治疗靶点，研制有效的靶向药物，显著降低癌症的发病率和死亡率，使癌症可被预防、可被发现、可被治愈。作为拥有繁重临床诊治任务的中国医生，如果能抓住只占所有临床所有病人中的1-2%特殊病例，并深入研究下去，即有可能为新的分子病理分型做出贡献。

图1.病人历次影像学检查。A.-1-19（第一次术前）：MRI显示垂体大腺瘤伴囊性变，大小约23×21×16mm3；B.-4-27（第一次术后三个月）：MRI显示肿瘤复发，大小约22×20×17mm3，肿瘤包绕右侧海绵窦，侵袭左侧海绵窦；C.-5-27（第二次术后）:MRI显示术后肿瘤大部分切除；D.-10-12（第二次术后5个月）：MRI显示肿瘤体积较术后明显增长，向两则海绵窦及三脑室侵袭生长；E.-4-13（第二次术后11个月）：MRI显示肿瘤进一步增大；F.-8-3（第二次术后15个月）：MRI显示肿瘤较4个月前进一步增大，大小约30×25×23mm3，包绕双侧海绵窦；G.-10-25（第三次术后）：MRI显示鞍内肿瘤大部分切除，但脑干前方肿瘤位于鞍背后上方的桥前池内，考虑切除风险较大，未勉强切除；H.-10-31（第三次术后12个月）：MRI肿瘤较第三次术后复查生长迅速，大小30×25×27mm3；I.-3-21（第三次术后17个月）：MRI显示肿瘤进一步扩展；J.-4-24（第四次术后16天）：MRI显示肿瘤大部分切除；K.-5-5及5-28（第四次术后28天及50天）：脑积水脑室腹腔分流术前后对比；L.病人库欣临床表现：肥胖、满月脸、痤疮、多血质面容等。

图2.第四次手术后病理检查。A.HE染色；B.Ki-67约20%；C.p53（+）；D,IHC示ACTH（++）

（本文由医院神经外科刘小海、代从新、孙博文编辑整理，王任直教授审校）

1.HansenTM,BatraS,LimM,etal.Invasiveadenomaandpituitarycarcinoma:aSEERdatabaseanalysis.NeurosurgRev.;37(2):-.

2.HeaneyAP.Clinicalreview:Pituitarycarcinoma:difficultdiagnosisandtreatmentJClinEndocrinolMetab,;96(12):-.

3.PerniconePJ,ScheithauerBW,SeboTJ,etal.Pituitarycarcinoma:aclinicopathologicstudyof15cases.Cancer,;79(4):-.

4.SuhardjaAS,KovacsKT,RutkaJT.Molecularpathogenesisofpituitaryadenomas:areview.ActaNeurochir(Wien).;(7):-

5.KimJ,LeeIH,ChoHJ,etal.SpatiotemporalEvolutionofthePrimaryGlioblastomaGenome.CancerCell.;28(3):-.

6.GhervanCMV,NemesC,FlorianSI,etal.SilentcorticotrophadenomatransformedinsecretingadenomawithsevereCushing’sdiseaseaftertwopituitarysurgeries.ActaEndo(Buc).;10:–.

7.SanoT,KovacsK,AsaSL,etal.Pituitaryadenomawith‘‘honey







































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