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综述无功能性垂体神经内分泌肿瘤组织病
《Pituitary》杂志年4月刊载[21(2):-.]塞尔维亚和瑞典的Manojlovic-GacicEEngstr?mBE,Casar-BorotaO撰写的综述《无功能性垂体神经内分泌肿瘤组织病理学分类Histopathologicalclassificationofnon-functioningpituitaryneuroendocrinetumors》(doi:10./s---1.)。
垂体神经内分泌肿瘤不会发生与腺垂体激素高分泌相关的内分泌症状，临床表现以鞍区肿瘤肿块增大为症状特点。由于肿瘤的异质性、生物学知识的局限性和方法学的多样性等多个问题，其组织病理学分类一直具有挑战性。作者已经在PubMed数据库中搜索了与无功能性垂体肿瘤的组织病理学分类相关的数据及其应用方法。
本文对WHO（世界卫生组织）最近发布的第四版《内分泌肿瘤分类》中提出的分类和分级原则进行了总结。根据垂体前叶激素和垂体特异性转录因子的表达，在临床上，无功能性肿瘤中以促性腺激素肿瘤为主，促肾上腺皮质激素类型其次;然而，其他不太常见的无功能性肿瘤也可以被识别出来。
肿瘤细胞增殖的评估对于鉴别“高危腺瘤”非常重要。一些无功能性肿瘤亚型属于潜在侵袭性肿瘤的范畴，与细胞增殖率无关。在这里，作者提出了临床无功能性垂体肿瘤分类的最新标准，为常规临床应用提供了一种诊断方法，并强调在分类中纳入预后和预测标志物的必要性。
介绍
无功能性垂体腺瘤（NFPAs）,或根据最近的提议，无功能性垂体神经内分泌瘤(non-functionalpituitaryneuroendocrinetumor,NF-PitNETs)是缺乏与腺垂体激素高分泌相关的内分泌症状为特征的一组异质性肿瘤。它们也被称为“静默性”腺瘤，重点在于，在绝大多数肿瘤中，肿瘤细胞中有垂体前叶激素免疫组化的表达，但仍缺乏内分泌症状。即使肿瘤与轻微的高于正常的浓度的血清激素有关，但没有与激素过度分泌相关的典型症状，一些作者称其为静默性，尽管在此背景下使用“静默性”一词的正确性可能值得怀疑。仍不清楚静默性垂体肿瘤的机制。
无功能性垂体神经内分泌瘤(non-functionalpituitaryneuroendocrinetumor,NF-PitNETs)占比超过三分之一，在男性中占主导地位，随着年龄的增长，出现的频率也越来越高。然而，在不同的研究中，这一比例差异很大，达到50%以上，这可能在一定程度上反映了组织病理学诊断的方法学困难。
无功能性垂体神经内分泌瘤(non-functionalpituitaryneuroendocrinetumor,NF-PitNETs)在临床上是静默性的，常在大腺瘤的阶段被诊断，但表现为偶发瘤并不少见。约50%的肿瘤在诊断时有海绵窦侵袭，这限制了根治性手术。即使在放射影像学上彻底切除肿瘤，仍有相当一部分肿瘤表现出再生长。侵袭性和/或复发性无功能性垂体神经内分泌瘤生长的机制很大程度上尚不清楚；目前，无功能性垂体神经内分泌瘤的难治性没有良好的组织学预测因子。
与许多药物治疗已经成熟的功能性垂体神经内分泌肿瘤相比，无功能性垂体神经内分泌肿瘤的药理学治疗仍属于实验性，可能是由于这些肿瘤的生物异质性所致。
垂体神经内分泌肿瘤的分类已经从基于着色的特性，通过基于免疫组织化学激素表达分类和超微结构特征的和基于定义的腺垂体细胞谱系激素和转录因子的表达逐步形成最新的世界卫生组织(WHO)分类。在目前的免疫组化方法下，仅有2%左右的垂体神经内分泌肿瘤无垂体细胞谱系的分化迹象，属于零细胞腺瘤（null-celladenomas）。虽然在通过包括更详细的肿瘤免疫组化特征，省略大多数临床无关的超微结构亚型，并添加选定的预测和预后标志物等方面，已经取得了进展，但WHO分类仍然缺乏组织学参数和包括无功能性垂体神经内分泌肿瘤在内的垂体肿瘤临床行为之间的可靠相关性。近年来，人们尝试将组织学和免疫组化分类与放射影像学征象上的侵袭性结合起来。从多例患者的长期随访发现，垂体肿瘤增殖性增加和MRI上或组织学证实的肿瘤的侵袭性的肿瘤最容易复发。
由于方法上的问题限制了明确的特点，对无功能性垂体神经内分泌肿瘤进行分类一直具有特别大的挑战性；无功能性垂体神经内分泌肿瘤的分类可能有助于：(1)更好地了解这一异质性垂体肿瘤组的发生和生物学；(2)与肿瘤侵袭性和复发性生长相关的识别因素；(3)确定更为难治性临床病程的组织学亚型；(4)明确预测标志物，从而改善术后随访，更好地选择适合放疗的患者，有望制定新的药理学治疗策略。
在此，作者对无功能性垂体神经内分泌瘤的组织病理学分类进行了更新，介绍在日常工作中对其分类所需的诊断工具，并对预后和预测性生物标志物进行概述。
目前无功能性垂体神经内分泌肿瘤（NF-PitNETs）组织病理学的WHO分类原则
WHO分类将无功能性垂体神经内分泌肿瘤（NF-PitNETs）视为其功能性相对应肿瘤的变体，仅给作为唯一一种没有功能性对等肿瘤的零细胞垂体神经内分泌肿瘤（null-cellPit-NETs）类型留下一个独立章节。垂体神经内分泌肿瘤分类的黄金标准是与腺垂体激素抗体结合的免疫组织化学，结合垂体特异性转录因子，以确定肿瘤的垂体细胞系分化。
至于垂体神经内分泌肿瘤，一般来说，按无功能性-垂体瘤的分级是根据最常见的“典型性腺瘤（typicaladenoma）”和最罕见的“垂体癌（pituitarycarcinoma）”等三大类。年WHO分类推荐的第三个术语“非典型性腺瘤（atypicaladenoma）”由于缺乏预垂体神经内分泌肿瘤测难治性行为的能力而被放弃。随后，“高风险垂体腺瘤（highriskpituitaryadenoma）”一词逐渐形成，包括通过有丝分裂计数和Ki-67增殖指数评估垂体神经内分泌肿瘤的细胞增殖增加，以及通过MRI和/或组织学评估侵袭性生长的征象。此外，WHO最近的分类还定义了某些更具有难治性的陷阱亚型。值得注意的是，五种具有潜在的侵袭性的垂体神经内分泌肿瘤中有三种表现或可能表现为无功能性的:静默的促肾上腺皮质激素腺瘤、低分化的Pit-1谱系肿瘤和稀疏颗粒型生长激素肿瘤。这突出无功能性垂体内分泌肿瘤的正确组织学表型的需要，特别是在免疫组织化学激素表达稀少或没有表达的情况下，这么做可能具有挑战性。
无论是肿瘤的表型，尤其是无功能性肿瘤的表型，以及增殖性的评估，免疫组化程序标准化程度不高，缺乏可靠的特异性抗体，免疫组化染色的解释方面存在的问题，都会带来困难。
由于无功能性垂体神经内分泌肿瘤发生的遗传机制尚未明确，其分子分析尚未纳入常规诊断。然而，应该记住的是，与散发性和种系突变相关的一小部分肿瘤可能表现为无功能性垂体神经内分泌肿瘤。泛素特异性蛋白酶8(USP8)的突变在与库欣病相关的促肾上腺皮质激素肿瘤中较为常见，而在静默性促肾上腺皮质激素肿瘤中未见，这是同一类型垂体肿瘤中静默性和分泌性的变体的分子遗传的差异的罕见例子。散发的GNAS基因编码的基因激活的突变（gain-of-functionmutations），GNAS基因编码所编码的Gsα蛋白质发生在大约40%的生长激素肿瘤中引起肢端肥大症；然而，没有系统性的数据显示GNAS突变存在于静默性生长激素肿瘤中。种系突变通常与产生激素的垂体神经内分泌肿瘤有关。然而，在1型多发内分泌瘤综合征(MEN1)中，泌乳素瘤和无功能性垂体瘤在所占比例几乎相同。另一组发生在无功能性垂体神经内分泌肿瘤的综合征疾病，与琥珀酸脱氢酶基因(SDHx)突变有关。据报道，SDHx突变相关垂体神经内分泌肿瘤有肿瘤细胞空泡样变的特征性组织病理学表现。
无功能性垂体神经内分泌肿瘤的垂体谱系具体分类
根据WHO2分类(表1)，依据腺垂体激素和垂体特异性转录因子的免疫组化表达，将无功能性垂体神经内分泌肿瘤分成8个亚型。
表1,武功性垂体神经内分泌肿瘤（NF-PitNETs）的组织病理学类型具有诊断和潜在预后/预测功能的免疫组织化学标志物
无功能性垂体神经内分泌肿瘤类型
转录因子
激素染色
低分子量细胞角蛋白（LMWCK）
预后/预测标志物
促性腺激素细胞
SF-1(GATA-2,ERα)
β-FSH,β-LH,α-SU
多变的
ERα,SSTRs
促肾上腺皮质激素细胞
T-Pit
ACTH
弥散的
1型（致密型）
T-Pit
（弥散，强）ACTH
弥散的
2型（稀疏型）
T-Pit
（弱，不一致）ACTH
弥散的
Crooke细胞
T-Pit
细胞周围
环状的
生长激素
Pit-1
GH
纤维体
SSTRs
稀疏颗粒型
Pit-1
弥散，强
弥散的
致密颗粒型
Pit-1
弱，不一致
多变的
促甲状腺激素
Pit-1(GATA-2)
TSH，α-SU
多变的
SSTRs
泌乳素
Pit-1(ERα)
PRL
多变的
稀疏颗粒型
Pit-1(ERα)
核周围，高尔基区域PRL
多变的
致密颗粒型
Pit-1(ERα)
弥散的PRL
多变的
嗜酸性干细胞腺瘤
Pit-1(ERα)
局灶的和多变的PRL,GH
（不一致）
纤维体
多激素Pit-1a
Pit-1
GH,PRL,TSH,α-SU
多变的
零细胞
无
无
多变的
双重性/三重性
一个以上
多变的
多变的
增殖性增加和MRI上证实存在侵袭性是所有高风险腺瘤类型的标准要求。甲基转移酶MGMT是所有类型的难治性垂体神经内分泌肿瘤对替莫唑胺反应的潜在预测标志物。
a具有潜在难治性生物学行为的无功能性垂体神经内分泌肿瘤的类型。
垂体前叶激素抗体的使用:生长激素(GH)、泌乳素(PRL)、促卵泡激素(FSH)、促黄体生成素(LH)、促甲状腺激素(TSH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)，是垂体前叶激素表型和识别潜在难治性亚型所必需的。糖蛋白激素(TSH、FSH、LH)的α-亚基（subunit）的抗体可能对激素表达稀少有用。
腺垂体三种主要细胞系的分化是通过转录因子介导的，这些转录因子也保留在肿瘤中，包括静默性的和功能性的，显示出腺垂体细胞的分化。常规诊断推荐3种垂体特异性转录因子:垂体转录因子1(Pit1)、类固醇生成因子（steroidogenicfactor）1(SF-1)和T-box家族成员TBX19(T-Pit)(图1)。
垂体转录因子1(Pit1)参与促生长激素细胞、泌乳素细胞和促甲状腺激素细胞以及各自肿瘤的分化，包括多种激素的变异。可获得进行免疫组织化学的高质量的Pit-1抗体。
类固醇生成因子-1（SF-1）作为促性腺细胞分化的转录因子。随后，它在促性腺激素垂体神经内分泌肿瘤中表达，在静默性和罕见的临床功能性肿瘤中均有表达。通常使用单克隆抗SF-1抗体(克隆N)，但结果并不一致。
促肾上腺皮质激素（ACTH）的多肽前体，阿黑皮素原（POMC）的转录需要T-Pit，T-Pit是促肾上腺皮质激素细胞分化的标志物。一种针对T-Pit的新型纯化多克隆抗体最近已经发表，并有望很快上市。
虽然精确分类和特性描述某些不常见的垂体神经内分泌肿瘤类型仍然需要一个完整的抗体组，但一些作者建议特别是在高工作量的实验室中，使用转录因子作为垂体神经内分泌肿瘤的免疫组化一线筛选。
虽然不常规使用,雌激素受体α(ERα)和鸟嘌呤（guanine）-腺嘌呤（adenine）-胸腺嘌呤（thymine）-腺嘌呤（adenine）结合蛋白2(GATA-2)也被认为是转录因子参与促性腺激素、泌乳素,促甲状腺激素细胞以及各自肿瘤的分化。
图1，垂体转录因子在激素稀少或无激素-免疫标记的垂体神经内分泌肿瘤中的重要性:无功能性-促性腺激素肿瘤，1a.苏木精伊红染色；1b.促性腺激素(FSH和LH)免疫标志物阴性；1c.SF-1核表达。无功能性促肾上腺皮质激素肿瘤，2a.苏木精伊红染色；2b.稀疏型ACTH表达；2c.T-Pit的核表达。无功能性-泌乳素肿瘤，3a.苏木素伊红染色;3b.稀疏型泌乳素表达；3c.Pit-1核表达(放大x)
伽玛刀张南大夫