综述垂体神经内分泌肿瘤分类按

《Cancers(Basel).》年2月22日发表意大利和法国的TrouillasJ,Jaffrain-ReaML,VasiljevicA,等撰写的综述《垂体神经内分泌肿瘤分类。HowtoClassifythePituitaryNeuroendocrineTumors(PitNET)sin.》（doi:10./cancers1514.）。腺垂体瘤，最近更名为垂体神经内分泌瘤(PitNET)，大多是良性的，但可能表现出多种行为:侵袭性、“进袭性”和有转移性的恶性。它们被分为7种功能形态类型和3个谱系:泌乳素细胞、生长激素细胞和促甲状腺激素(PIT1谱系)、促肾上腺皮质激素细胞(TPIT谱系)或促性腺激素细胞(SF1谱系)、零细胞或免疫阴性肿瘤和多激素肿瘤。WHO年的分类表明，如男性泌乳素细胞、静默性促肾上腺皮质激素细胞和Crooke细胞、稀疏颗粒性生长激素细胞和静默性多激素PIT1阳性细胞肿瘤等亚型，应被视为“高风险”肿瘤。然而，这些亚型和每种形态类型的预后影响仍然存在争议。相比之下，考虑到侵袭性、免疫组织化学(IHC)类型和增殖标记物(Ki-67指数、有丝分裂计数、p53阳性)的法国五层分类，通过对4个队列的统计分析验证其预后价值。欧洲垂体病理学组(EPPG)提出一份整合所有这些参数的垂体肿瘤诊断标准报告。在年，垂体病理学家必须考虑作为一个多学科垂体团队的成员。病理诊断可以帮助临床医生进行恰当的术后处理，包括合适的随访和早期识别和治疗潜在的进袭性形式。3.3.8.困难的鉴别诊断鞍区和鞍旁结构可能是多种肿瘤的发生部位，其中一些由于其罕见性和形态学特征而难以诊断。此外，腺垂体细胞瘤可表现为鼻咽部肿块或出现异位，与垂体腺无清楚的解剖关系。不同的标记物可以用来判断这些肿瘤的性质。值得注意的是，非常高的Ki-67指数和高的有丝分裂计数应该提醒病理学者考虑垂体瘤以外的其他诊断。事实上，根据最近的队列显示，Ki-67在垂体瘤中很少出现超过10%的情况。特别是，诊断为零细胞腺瘤时，应慎重考虑这些情况。3.3.9.预后的分类

WHO年分类中的“不典型腺瘤（atypicaladenoma）”和WHO年分类中的“高风险腺瘤(highriskadenomas)”

WHO4年分类中引入了不典型腺瘤（atypicaladenoma）的概念，以定义具有不确定的恶性潜能的肿瘤。诊断为“不典型腺瘤，需要升高的有丝分裂指数和Ki-67标记指数大于3%，以及p53免疫反应性呈广泛的核染色。”侵袭性并不是标准之一，但不典型腺瘤在发病时通常是具有侵袭性的。这些标准被认为过于模糊，导致广泛的发病率，从2.9%到18.7%。因为比较典型和不典型腺瘤的随访数据的性质，其预后价值也被认为是薄弱的。在年WHO分类中不再考虑不典型腺瘤。相反,分类提出组织分型（histotype）本身可能有预后价值,一些亚型等男性泌乳素细胞肿瘤,静默性促肾上腺皮质激素细胞与Crooke细胞腺瘤,致密颗粒性生长激素细胞肿瘤,和静默性多激素细胞Pit1阳性肿瘤,由于其潜在的进袭性行为.应视为“高风险（highrisk）”肿瘤。然而，组织分型在预测治疗反应中的预后影响尚未被广泛接受。例如，根据最近的一项荟萃分析（meta-analysis），尽管静默性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤通常表现为大的(macro-)和侵袭性肿瘤，但没有确凿的证据表明它们具有更强的进袭性行为。与皮质醇增多症患者的正常的促肾上腺皮质激素细胞的改变相似，Crooke细胞肿瘤的特征是细胞角蛋白细丝（cytokeratinfilaments）在核周沉积，导致细胞质外周移位和细胞玻璃样变。虽然有一些Crooke细胞肿瘤被报道，但没有确凿的证据表明Crkooke细胞肿瘤本质上更具进袭性。相比致密颗粒性(DG)生长激素细胞肿瘤，稀疏颗粒性（SG）生长激素细胞肿瘤在年轻患者中更为常见，且更常见的是大肿瘤(的86%相比致密颗粒性中58%)和侵袭性肿瘤(65%相比38%)。SSTR2的表达也较低，但没有证据表明它们在不受控制的生长方面表现出更强的进袭性。静默性生长激素细胞和多激素静默性PIT1细胞的进袭性行为仍然存在质疑。应该考虑的是，生长激素细胞肿瘤仅占进袭性/恶性肿瘤的少数。然而，已经证明男性的泌乳素细胞肿瘤与女性的泌乳素细胞肿瘤不同，更大，更常具有侵袭性，并且对多巴胺激动剂有耐药性。男性的泌乳素瘤比女性的更具进袭性，有很高的复发和恶性肿瘤的风险。此外，雌激素受体α（ERα）在男性中的表达低于女性，且与进袭性密切相关。一些静默性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤也比库欣病的促肾上腺皮质激素细胞肿瘤更具进袭性。泌乳素细胞和促肾上腺皮质激素细胞肿瘤是最常见的进袭性和恶性垂体垂体肿瘤。对于稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤和静默性多激素细胞Pit1阳性肿瘤，还没有充分的科学证据证明这些亚型比其对应型(countertype)更具进袭性。然而，在垂体分类中必须考虑形态功能类型。事实上，如果考虑到五种主要的类型(生长激素细胞、泌乳素细胞、促甲状腺素细胞、促肾上腺皮质激素细胞和促性腺激素细胞)，肿瘤类型与预后呈统计学上的相关性，但每种类型的肿瘤进展的风险为在不同的队列中有所不同。所以，组织学类型本身就是一个很强的预后因素。有人提到Ki-67指数≧3%,p53表达,和以下法国的五层预后分级“可能具有预后意义”。这个分类的法国五层预后分级特征年，法国提出五层预后临床病理分级。这种分级考虑到肿瘤直径、肿瘤类型和分级(图1)。分级基于侵袭性和增殖性。侵袭性是在MRI上进行评估。只考虑Knosp分级的III级和IV级肿瘤。而蝶鞍上的扩展，侵袭形成鞍隔的硬脑膜，则均与复发无关。对骨质和呼吸道粘膜的侵袭破坏蝶窦经组织学证实的均会被考虑，但肿瘤周围没有正常垂体。按照3项增殖标记物(有丝分裂计数、Ki-67标记指数和p53)对其增殖性进行评价。

这个分类是居于下列三项特点：

1.根据MRI，肿瘤直径分为：微小（10毫米），大的（≧10毫米），巨大的（40毫米）

2.根据免疫组化，肿瘤类型分为：生长激素细胞、泌乳素细胞、促肾上腺皮质激素细胞，促性腺激素细胞，促甲状腺素细胞，多激素细胞和免疫阴性细胞肿瘤

3.肿瘤分级根据下列标准：

侵袭性是指组织学和/或放射影像学(MRI)上的海绵窦或蝶窦的被侵袭的症状；

增殖性是指出现3项标志物中的至少2项：

有丝分裂计数：n2/10HPF

Ki-67指数≧3%

P53检测阳性10个强阳性核/10HPF

5个等级具体如下述：

1a级：无侵袭性和无增殖性的肿瘤

1b级：无侵袭性，但有增殖性的肿瘤

2a级：有侵袭性，但无增殖性的肿瘤

2b级：有侵袭性，且有增殖性的肿瘤

3级：（有颅脑脊髓或全身系统性转移的）转移性肿瘤

将肿瘤分为5个等级:1a级(无侵袭性与无增殖性)；1b级(无侵袭性与有增殖性)；2a级(有侵袭性与无增殖性)；2b级(有侵袭性与有增殖性)；3级:转移性肿瘤。在来自Lyon队列研究的一项多中心回顾和一项单中心队列中，1a级肿瘤最为常见(分别为47.3%和51.2%)，而2b级肿瘤占7%-8%。增殖性被认为是当3项标志物中至少出现2项，且超出截断值:Ki-%,有丝分裂数n2/10HPF(高倍镜视野下HighPowerField),和p53阳性。如图1所示，将肿瘤分为5个等级:1a级(无侵袭性与无增殖性)；1b级(无侵袭性与有增殖性)；2a级(有侵袭性与无增殖性)；2b级(有侵袭性与有增殖性)；3级:转移性肿瘤。在来自Lyon队列研究的一项多中心回顾和一项单中心队列中，1a级肿瘤最为常见(分别为47.3%和51.2%)，而2b级肿瘤占7%-8%。对分级标准的评论对于将侵袭性纳入垂体肿瘤病理分类的分级标准仍然存在争议，因为一些人认为对神经影像学和术中特征进行评论，不属于病理学家的职责范围。此外，在显微镜下很少能看到侵袭性的证据(9%)。虽然我们接受这种批评，但侵袭性仍然是复发的主要预测因素。考虑到神经影像学和内窥镜手术的进展，在大多数病例中，可以可靠地评估鞍旁和骨质的侵袭性。神经外科医生能最熟练的检查侵袭情况，并可以用手术样本提供这一信息。这种分类也是基于增殖性，而增殖性是通过Ki-67指数、有丝分裂计数和p53阳性来评估的。Ki-67指数自年起被用于分析垂体肿瘤，并在诊断实践中作为常规评估。Ki-67是10q26.2号染色体上MKI-67基因编码的非组蛋白核仁和核仁DNA结合蛋白。该蛋白在脊椎动物中高度保全，且在细胞周期的G1、S和G2期表达，而在静止细胞中不表达。使用免疫组化在石蜡包埋的切片（paraffinembeddedsection）上评估Ki-67的表达，并将其表示为阳性细胞占肿瘤细胞总数的百分比(标记指数)。Ki-67标记指数与包括神经内分泌肿瘤在内的几种肿瘤类型的患者预后相关。不同的截断值，范围从1.3%到10%，有时被用于肿瘤亚型。Ki-67指数在功能性肿瘤中普遍高于无功能性肿瘤。有研究表明，标记指数≧3%具有预后价值，也就是在本分级中所选择的截断值。关于p53表达的预后作用存在争议。定量方法尚未确立。然而，最近的研究将p53染色阳性定义为每10的高倍镜视野（HPF）中有10个强标记的细胞核。单独的Ki-67指数不足以充分预测肿瘤的行为,有丝分裂计数通常在垂体瘤中较低，且p53的量化方法不能很好地在所有的实验室中复制,如果三项标志物(Ki-67≧3%,有丝分裂数2/10HPF和p53阳性)至少出现两项，肿瘤被认为具有增殖性。5层分级的预后价值5个等级的分层在(对例患者)8年随访的多中心大型队列以及对例患者3年半随访的前瞻性单中心研究中得到验证。临床资料(患者的选择和排除标准、MRI的时间间隔、病例对照研究中病例和对照的标准、治愈情况和进展/复发情况等，详见既往文献)。手术后3年半或8年后，30%-40%的肿瘤在完全切除后复发，或从残留肿瘤发展而来，而立即接受术后放疗的患者除外。在所有肿瘤和每种肿瘤类型中，无疾病生存状态和复发/进展的多变量分析显示，年龄、肿瘤类型和分级的重要预后价值(p0.)。8年和3年半时，2b级肿瘤的复发/进展风险分别比1a级高12倍和3.5倍。共对例患者进行了研究，该分级的预后价值已被其他两项研究证实，。进袭性肿瘤和垂体癌根据欧洲内分泌学会最近的共识，进袭性肿瘤在临床上被定义为一种“大的、经放射影像学证实的侵袭性病变，尽管接受最佳的标准治疗方法，但其生长异常迅速，或具有临床相关性的生长或复发”。然而，术前的生长速度很少被记录到，除非进行了连续的MRI扫描。一个无侵袭性的肿瘤，即使术后复发和一个巨大的对多巴胺激动剂敏感的泌乳素细胞肿瘤，被认为是没有进袭性的。因此，按照定义，仍不清楚进袭性肿瘤的确切数量，但在外科研究系列中，估计在10%的范围内。根据法国分级定义得出的2b级肿瘤的复发高风险率估计在7.4%至8.5%。然而，到目前为止，尚不清楚2b级肿瘤的患病率，这些肿瘤更有可能在随访期间出现进袭性行为。垂体癌仍以发生转移为特征。其发生频率极低，约占垂体瘤的0.1%-0.4%。所有的垂体癌都是由侵袭性大腺瘤演变而来，据我们所知，目前还没有在发病时转移的报道。转移性播散可在轴内播散，由蛛网膜下腔或经淋巴管或血管播散引起。泌乳素细胞和促肾上腺皮质激素细胞的垂体癌是最常见的类型，分别占已发表病例的36%和30%。表型改变从“静默性”转变为“分泌性”肿瘤应被视为具有进袭性的标志物和恶性的风险因素。相比在所有类型的垂体瘤的手术组的较低的发病率(2%)，(未检测转录因子)免疫阴性肿瘤占垂体癌的7.5%。对于原发肿瘤，目前还没有确定的组织学标准来诊断潜在的垂体癌，但是大量的有丝分裂，Ki-67≧10%，通常与p53表达相关，应该提醒病理学者注意可能的恶性行为。垂体癌中也有新生血管形成的报道。这些临床上“进袭性肿瘤”和垂体癌在性别、发病时的患者年龄、肿瘤类型、Ki-67指数和p53表达等方面具有统计学上的相似性。有丝分裂计数2在垂体癌中更为常见，但值得注意的是，14个原发肿瘤中有11个出现转移的属2b级(AsioliS未发表的数据)。5.垂体肿瘤的标准组织学报告为了准确诊断垂体瘤，病理学者可以选择广泛的诊断方法，也可以根据患者的临床表现选择更有针对性的诊断策略。EPPG（欧洲垂体病理协作组）最近提出了一份诊断垂体瘤的标准化报告(图2)。诊断主要是基于免疫组化应用全套针对垂体激素的抗体。转录因子的免疫组化被认为是在免疫阴性肿瘤和/或存在罕见阳性细胞，以及意外的激素共同分泌(如ACTH-PRL)的情况下的进一步措施。ERα（雌激素受体α）可用于泌乳素细胞肿瘤，。低分子量细胞角蛋白(LMWCK)可以帮助对生长激素细胞肿瘤进行分层，并识别促肾上腺皮质激素细胞肿瘤和嗜铬粒蛋白A、突触素和其他标志物，如TTF-1，以帮助对转移瘤和鞍区非神经内分泌肿瘤的最终诊断。最终诊断考虑到形态学分类、增殖性和分级。例如:稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤，伴有增殖性(Ki-67:5%，有丝分裂n=3,以及p53阳性)。根据五层预后分级，肿瘤为2b级。图2。EPPG（欧洲垂体病理协作组）关于垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）的标准化病理报告

1.术前情况

内分泌状态

术前治疗：是否复发肿瘤：

术前MRI:是否正常；肿瘤大小：毫米；微腺瘤：大腺瘤：巨腺瘤：

侵袭性：海绵窦侵袭（有/无/未知）：蝶窦侵袭（有/无/未知）：

2.大体所见

2.1固定的分块数量：

2.2冷藏保存的分块数量：

3.组织学

3.1HE染色：腺垂体（是/否）神经垂体:(是/否）

其他特点：嗜酸细胞改变/钙化/炎症/坏死/纤维化

3.2库欣病：如果肿瘤不明显，网状霉素染色或胶原IV；Crooke细胞：（有/无）

3.3有丝分裂激素：每19HPF下（40X）有丝分裂计数

3.4组织学的侵袭性：脑膜（有/无）；骨质（有/无）;呼吸道粘膜（有/无）

4.免疫组化

各个方面的抗体（注意参考克隆）：

●激素：PRL...%，GH...%，TSH...%,ACTH...%.FSH...%,LH...%

●x细胞角蛋白CK8的形式：纤维小体（有/无）；弥散（有/无）；阴性

●增殖性指数：Ki67指数：按热点计数%

●转录因子：Pit1阳性/阴性；TPIT阳性/阴性;SF1阳性/阴性

●s嗜铬粒蛋白A：阳性/阴性

●SSTR(得分）...；ERα(得分）：...

●P53(如果Ki-67≧3%）：阴性/阳性：...%

●MGMT：:如果是进袭性治肿瘤：

5.诊断

按形态学分类：有或无增殖性（有丝分裂计数，Ki-67%，P53阳性）

按分级整合诊断：1a；1b;2a；2b；3

垂体神经内分泌肿瘤的遗传学、分子生物学和发病机制等方面超出了本综述的范围。分子生物学可能有助于识别侵袭性的分子标记和恶性肿瘤的标志。然而，由于分子研究目前是昂贵的，并没有在病理学中得到常规验证，它们仍然处在研究领域。对这些方面感兴趣的读者可以参考其他作者的综述。6.结论到年，利用免疫组化技术，将垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）分为7种主要的形态类型和功能类型。鉴于PitNETs的行为，我们强烈建议如EPPG（欧洲垂体病理协作组）所建议的，将临床病理参数整合到一份标准化报告中。考虑到这些参数，预后的五层分级可能有助于临床医生适应患者的术后管理，包括恰当的随访、早期识别和治疗潜在的进袭性肿瘤。垂体病理学者必须考虑作为多学科垂体小组的一个成员。伽玛刀张南大夫

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