病例分享6岁2月龄男孩生长落后

作者：方丹枫，叶斌，余永国，张志刚，李星。

医院

摘自《临床儿科杂志》年第9期

病史

患儿，男，6岁2月龄，因生长落后就诊。

患儿G1P1，足月顺产，出生体质量2.75kg。出生后即出现喂养困难、生长缓慢，5月龄时体质量4.2kg，医院就诊疑为“乳糖不耐受”，予无乳糖配方奶喂养3个月，效果不理想。

3岁时患儿身高83.7cm（-3.45SD），体质量10.1kg（-2.99SD），头围48.0cm（-1.23SD）；运动及智力发育明显落后，2.5岁会走路，目前仅会无意识叫“爸爸”，拒与人互动，多动，且有攻击行为。患儿有先天性喉软骨发育不良史，心脏B超示房间隔缺损（二孔区2mm）。

父母表型无异常，非近亲结婚，母孕期体健。

入院查体

身高.2cm（-3.72SD），体质量14.4kg（-2.75SD），头围50.0cm（-1.15SD）；眉毛浓密，前额发际线较低，长睫毛，塌鼻梁，鼻尖宽，嘴大，上嘴唇薄，下嘴唇厚（图1），漏斗胸；

听力、视力无异常，心肺腹无异常；神经系统检查无阳性体征；第五指趾无畸形，四肢及脊柱无畸形，全身皮肤无色素沉着或白斑，无多毛。3岁时婴幼儿智能发育测验（CDCC）：智力发展指数（MDI）50（相当于17.6月龄），运动发展指数（PDI）50（相当于24月龄）。4岁时韦氏学龄前期及初小儿童智力测验量表（WPPSI）总IQ55，提示中度智力落后。脑电图无异常。

辅助检查

血常规、血液生化、甲状腺功能均无异常；

类胰岛素生长因子I为62μg/L，

类胰岛素生长因子结合蛋白3为3.5μg/mL；

生长激素激发试验中生长激素峰值5.3ng/mL（可乐定，60min），3.5ng/mL（精氨酸，30min）；

染色体为46，XY；

骨龄片提示5岁；

垂体磁共振（MRI）未见异常。

基因检测

根据患儿存在生长发育迟缓、智力落后、先天性心脏病等多方面异常，且伴有特殊面容，常规染色体检查未见异常，考虑可能存在遗传性疾病，故行全外显子测序以明确病因。经医学伦理审核、患儿父母签署知情同意书后，抽取患儿和父母外周血送上海市儿科医学研究所行高通量全外显子测序。

结果显示，患儿6号染色体上存在c.CA（p.Ser*）变异（图2），为ARID1B基因上一个未见报道的新发杂合性变异，该变异导致蛋白质翻译截短。

其在正常人群数据库中为低频变异，PP3生物信息学蛋白功能综合性预测软件REVEL预测为有致病性。结合患儿存在较典型的CSS临床表型，患儿父母亲表型无异常，父母亲外周血一代测序验证均未发现该基因变异，考虑该新发杂合性变异存在致病性。

最终诊断

Coffin-Siris综合征（CSS）

讨论

目前国内外确诊报道CSS余例。研究发现CSS的发生与SWI/SNF复合物的异常改变相关。SWI/SNF复合物是一种进化保守、由多个亚单位组成的染色质重构复合物，该复合物可利用ATP水解产生的能量驱动核小体使染色体重构，在细胞中调控大量的基因表达，该复合物异常影响机体广泛的生理过程，可导致CSS发生。大量研究表明，SWI/SNF复合物的异常改变主要与AIRD1A、AIRD1B、SMARCA4、SMARCB1、SMATCE1、SOX11六个基因相关；近期有研究新发现SMARCA2基因、PHF6基因的致病性变异也可能与之相关。其中约60%以上CSS患者有ARID1B基因变异，主要是点突变，少数患者存在大片段缺失。

ARID1B基因位于染色体6q25.3区，全长约kb，包含24个外显子，并产生bp转录本。该基因编码的蛋白包含个氨基酸，所编码的蛋白具有典型的AT富含结构域，可参与SWI/SNF复合物的募集作用与DNA结构域结合，而且该基因在多种细胞中表达。研究表明其在大脑发育早期过程中发挥重要作用，与ARID1B相关的SWI/SNF复合物参与哺乳动物大脑内的神经元分化和成熟过程，特别是发展成椎体神经元以生成复杂的树突结构。

在临床表型上CSS患儿存在异质性，且在生长的不同时期存在差异，随着年龄增长，患儿的临床表型日趋明显。婴儿期临床表型不明显，可能会有一些先天性外形异常，包括第五指趾远端和/或指甲发育不全，特殊面容；除却外形特征，在婴儿期可能首先被家长发现的问题包括喂养困难（90%）、生长缓慢（90%）、低钾血症（75%）、癫痫发作（50%）、听力障碍（45%）、视力障碍（40%）、先天性心脏病（35%）、泌尿生殖系统畸形（35%）。儿童期临床表现日益明显，可有较明显不同程度的发育和认知迟缓，其中语言表达障碍较突出。

研究表明，CSS患儿通常有中到重度的智力落后（IQ在40到69之间），但也有报道IQ高达97的CSS患儿。除常见的典型症状外，约1/3患儿有先天性心脏病，包括室间隔缺损、房间隔缺损、法洛四联症等；约1/3患儿有泌尿系生殖系统畸形，最常见有隐睾、尿道下裂、马蹄肾等；此外还可合并生长落后、多种类型的癫痫发作、胼胝体发育不全、关节松弛、脊柱侧弯、疝气、眼睑下垂、视力障碍、白内障、青光眼、白癜风、多发黑色素痣、多动、自闭及攻击性行为等多系统症状。尽管导致CSS的基因的致病变异与肿瘤发生有关，但目前缺乏肿瘤风险的数据。目前文献报道3例CSS患者有肿瘤疾病，包括肝母细胞瘤（ARID1A致病变异）、甲状腺乳头状癌（4.2mb片段缺失，其中包括ARID1B基因）、神经鞘瘤（SMARCB1致病变异）。

在临床工作中，对于存在以上疑似临床表型患儿建议尽早行多基因组检测或全外显子测序以明确诊断。对于CSS患者，在确诊后需先进行系统评估，包括生长发育、智力、神经系统、胃肠道、膳食营养、眼科、听觉、心脏超声、泌尿系统、生殖系统等评估，且需定期随访监测。目前CSS尚无根治方法，治疗重点在于对已出现的并发症进行对症治疗缓解相关症状（如对喂养困难者的营养指导、鼻饲喂养；先天性心脏病、尿道下裂等各脏器畸形者手术治疗；视力矫正；听力障碍者使用助听器等），还有对先证者家庭进行遗传咨询、产前诊断、胚胎植入前的遗传诊断。

本例患儿宫内发育未见明显异常，生后出现喂养困难、生长缓慢、运动智力发育落后，且曾被误诊为乳糖不耐受、脑瘫，就诊时患儿具有特殊面容、房间隔缺损、骨龄落后、生长激素缺乏，染色体结果无异常，最终利用高通量全外显子测序检查发现ARID1B基因存在新发变异，故诊断为CSS。目前患儿运动发育尚可，但智力发育仍明显落后，且出现自闭、多动、攻击性行为。建议家长每6~12个月定期至心胸外科、内分泌科、儿保科、眼科等随访评估，并继续康复训练。针对生长迟缓、生长激素缺乏给予生长激素治疗。目前患儿生长激素治疗效果尚可，0.IU/(kg·d)治疗8个月，身高增高5.3cm，从-3.72SD上升至-3.40SD，但对于生长激素治疗效果仍需进一步随访观察。

综上，目前CSS全球报道病例数较少。本例患儿经高通量测序发现ARID1B基因1个新的点突变，充实了中国人群ARID1B基因的变异数据库，且可为本例患儿家庭的遗传咨询提供依据。建议在生育下一胎或下一代时可行产前诊断（孕期羊水或绒毛基因检测）或胚胎植入前遗传诊断（第三代试管）。对于在本例患儿ARID1B基因发现的新的点突变的致病性有待进一步研究。

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