全文矮小症儿童和青少年的生长激素优化

作者：RankeMB等

德医院儿童内分泌科

原题：TowardsOptimalTreatmentwithGrowthHormoneinShortChildrenandAdolescents:EvidenceandTheses

据《HormResPaediatr.》年2月报道

1引言

生长激素（GH）应用具有漫长而复杂的历史。当Raben证明采用垂体源性人生长激素替代治疗可以促进生长激素缺乏症（GHD）青少年生长后，才开始了GH的治疗时代。然而，在最初的二十年中，因GH短缺导致这一治疗方面的经验极其有限。在20世纪80年代，出现了重组人生长激素（rhGH），其不仅被用于治疗GHD，还先后被批准用于治疗矮小症的各种相关疾病，这些疾病其中大部分与GH分泌受损无关。同时，目前已形成共识，即严重GHD患者需要终生进行生长激素替代治疗，而关于非GHD儿童采用生长激素替代治疗来促进生长的合理性，尚存一些争议。关于如何开展使用GH期间的医疗和护理，目前存在很多不同方式，但这些方式既无证据根源，也未形成共识。在讨论rhGH优化治疗-尤其用于非GHD疾病治疗时，还存在以下几个问题：①许多GHD个体并非总能实现早期追赶性生长和达到正常成年身高，甚至常低于非GHD个体；②关于rhGH治疗的长期安全性问题尚存争议；③GH治疗仍然比较昂贵，优化治疗成本相关策略尚未被开发。

德国、瑞典、瑞士、美国、日本、新西兰、法国和英国的研究人员们撰写本文的目的旨在讨论GH在儿童和青少年中的治疗策略，该策略可能会帮助儿童和青少年实现最佳生长结果，并为提高GH使用效率打开视野。本次讨论基于近几十年来使用rhGH所积累的经验和最近研发的生长反应预测法则。

2决策制定过程

在GH治疗前、治疗期间和治疗后，需要对众多因素进行评估。决策制定过程需要考虑治疗小组、患者及其父母等多重因素。

3生长障碍的诊断

虽然关于疾病的诊断不应是本文的中心话题，但对疾病做出相应的诊断却对治疗结果起着关键作用。尤其是GHD诊断较为困难，需要基于人体测量学、生化评估、影像学评估及分子遗传学的调查研究。对GH分泌进行彻底和多次的生化评估对疑有单一先天性GHD的患者是特别重要的。GH已被批准用于一些矮小症相关疾病的治疗，有些疾病是可以进行可靠诊断的，如特纳综合征（TS）、赛尔沃-鲁塞尔综合征、帕-魏综合征、SHOX（X染色体矮小同源基因）单倍剂量不足。但也有些疾病的诊断属于纯粹的描述性诊断，如出生小于胎龄（SGA）和特发性矮小（ISS）。由于潜在原因的异质性问题，GH治疗的效果可能会各不相同。现有一种观点，无论是关于诊断标准还是GH治疗效果，没有必要对GHD、SGA和ISS区分对待。即便如此，GH还是仅被批准用于一些特殊适应证中，超出这一许可使用GH可能会导致开具处方者需承担法律后果。

rhGH的安全性

尽管rhGH在儿童期应用的安全性已经非常明了，目前仍在讨论该药在代谢障碍和恶性肿瘤方面应用的长期安全性，尤其是用于非GHD患者的增高时。这些顾虑使得大家更加注重对rhGH治疗儿童的长期监测。针对GH治疗时可能会出现的罕见的、但现实存在的短期风险（如良性颅内高压、脊柱侧凸和股骨头骨骺滑脱），以及潜在的后期影响需要与家长及患者进行讨论。尤其需要考虑采用特殊诊断患者的潜在风险。如果对个体治疗风险不能进行确定性评估，需要重新考虑是否开始治疗。临床医师应该确保患者/家属清晰地了解GH治疗过程中可能会出现的常见和特殊的副作用。还需要告诫他们，哪些行为可能会或将会引发一些特殊的不良事件，即便这些事件很少发生。将潜在问题公开来也是实现各方之间良好关系的基础，而后者又是实现长期成功治疗的必要基础。

在确定矮小症病因后，判断是否存在可能会增加GH治疗不良反应风险的因素进行是诊断工作的一部分。很明显，对于TS儿童或恶性肿瘤治疗后的患者，判断其是否存在潜在危险因素不同于单一特发性GHD患者。遗憾的是，尚不清楚监测哪些项目以及治疗过程中监测的频率，以避免GH治疗所带来的副作用。很明显，GH治疗应该在一定方式的指导下进行，以免出现身体组成、功能或生化指标的任何异常。目前尚不清楚是否可以将GH相关检测指标水平（例如，IGF-I）用作GH安全治疗的评价指标。但应避免出现长期居高不下的血清IGF-I水平，具体界限及持续时间尚不明确[如年龄＞+2，+2.5，或+3SDS（身高标准差计数）]。此外，在解释IGF-I的所带来的不利影响时，IGF结合蛋白所发挥的作用需要明确。同样，目前仍然不确定主要依据IGF-I水平来决定GHD和非GHD患者的GH治疗剂量是否可以实现GH在儿童和青少年中的最佳安全治疗。

4依从性/顺应性

对于生长结果进行正确判断需要患者对所推荐治疗有着良好的依从性。由于药物需要在长时间内和儿童成长的不同时期进行每日注射，故而GH治疗中依从差的情况很常见。相比这些困难，患者心理负担持续时间短，且程度较轻。尤其矮小症患者不存在身体上的痛苦或疼痛。GH注射的技术指导和注射装置的特性，可能在依从性方面发挥了一定作用。依从性差对治疗结果有着明显的负面影响。目前并没有广泛适用的方法来监测rhGH治疗的依从性。

反复检测GH相关检测项目（如血清IGF-I水平）似乎是跟踪随访过程中除生长外的一个更为客观的评估方法。在一系列的IGF-I检测（数周或数月内）中，如果固定GH剂量下的IGF-I水平明显低于其他人，可以推定依从性差为其最重要原因。然而，尚不甚清楚在某一GH剂量下，生长障碍患者预期的IGF-I水平应该是多少。或许可以通过检测注射GH一段时间后的IGF-I水平来建立一个IGF-I目标水平。为了形成一种在接受GH治疗时的个体IGF-I目标水平（或其他GH相关肽的）的现实性观念，对这些项目的检测应该作为治疗最初4周内的剂量增加计划的一部分来进行，然后再间隔3～6个月（或更频繁）重复测量这些参数水平。

这些提高依从性的策略是复杂且并非总是有效的。因此，在开始GH治疗时做好患者和家属的精心指导也很重要。现实中期望治疗能产生短期和长期效果是保证治疗依从性最重要的方面之一。如果GH治疗后的生长不理想，那么进一步的诊断措施和潜在治疗后果是什么（包括是否终止治疗），始终应该在治疗前进行讨论，并在治疗过程中反复讨论。考虑到费用的原因，将与治疗医师/团队的沟通交流缩减到最低限度（例如每年一次）对提高依从性无益。未来可能会使用到患者和医生之间互动的新模式。

5GH治疗所预期达到的长期效果

有研究曾经报道了很多接受GH治疗的生长障碍患者的成年身高数据。然而，GH治疗应该使患者达到怎样的高度及何时停止GH治疗，临床医师间未形成统一共识。GHD可以认为是终身性疾病，只要治疗能够继续，仍有增长潜力。关于是否要继续儿童期GH治疗剂量（该剂量高于过渡期或成人期推荐剂量）及何时可以接近成年身高，应予以考虑。

目前还不甚清楚哪些参数可以更好地评估停止GHD儿童生长激素替代治疗的时机。在GHD和非GHD矮小儿童中，已达近似成年终身高（NAH）的常见推定依据为，身高增长速度（HV）减慢小于2cm/年和/或剩余增长潜力约为成年身高的1%～2%，当女孩和男孩分别已达14岁和16岁骨龄时，基本可确定为后者。不过，在这些条件下，青少年的成长潜力存在很大的个体差异。由生长组织释放的生化标志物（如，骨特异性碱性磷酸酶）也可能是有用的标记物。GHD患者所期望获得的身高不仅应在人群的正常范围内，更重要的是要在家庭的目标范围内。

判定GHD患者何时可达成年终身高（NAH）的标准可能非常类似于无生长激素分泌障碍的疾病（如TS、SGA、慢性肾功能不全、SHOX不足及ISS）标准。然而，这些疾病何时应该停止GH治疗还没有达成共识，还未对患者和家长、治疗医师和提供资金机构的意见进行调整后作出统一结论。停止rhGH治疗的相关因素包括患者停止治疗的愿望、基于性别和人口考虑的正常身高下限、获得遗传身高的潜力及NAH的实现。在那些以期获得rhGH长期疗效证据的临床研究中，可能为了全面挖掘治疗潜力，患者接受了GH治疗直到达到NAH。在正常的临床研究环境下，GH的治疗成本由保险公司或国家卫生系统承担，所以当患者身高接近正常成年身高的下限时（例如，-2.0SDS，第三百分位数=-1.88SDS）便可能停止了治疗。我们应该考虑到患者想要达到正常范围内或接近正常身高这一情况。

目前有着GHD和其他各类疾病患者采用GH长期治疗而达到NAH的大量信息。这就使得能用更全面的方法来告诉患者/家长关于这一治疗的前景。然而，就个别患者而言，在开始治疗及治疗过程中的再评估阶段，告诉他们鉴于个体环境所能获得的身高及最合适的治疗策略（包括GH剂量）显得更为重要。基于大样本数据资料，大家可以根据已经公布的一些数学算法来计算出GHD、TS、SGA和ISS儿童的预期身高或身高增益。

本文的一些作者（M.B.R.和A.L.）已经参与到已达成年身高且需由KIGS数据库证实的儿童的预测模型的研发中。GHD、TS、ISS和SGA预测方程的预测因子和评估参数细节见表1。表1中显示的算法可以用来计算某一固定GH剂量下（在被批准的适应证范围内）最可能获得的身高。表2中，有3个预计成年身高为.8cm的TS儿童实例，这些儿童都基于不同的GH起始治疗年龄、双亲身高、GH剂量或对GH治疗第一年的生长反应水平（见下文），期望达到不同的成年身高。

很显然，这些计算方法还需要考虑长期预测的误差和其他潜在因素（如，GH剂量或青春期时间改变）可导致的结果变化。不过，这些数字将会呈现给有关各方关于GH治疗带来的所有可能性结果的真实情况，而不是坚持要达到随机临床试验或观察性研究中患者组的总体结果状态。这种情况将可能影响到最初开始治疗的决定，和/或一旦作出接受治疗的决定，将会影响到治疗的依从性。

6GH治疗的短期生长反应

在决定了对矮小儿童进行GH治疗后，一些涉及技术层面的、但比较重要的因素必须考虑到：①GH剂量和频率；②如何表达对GH的反应；③在哪些时间间隔评估对GH的反应；④如何评估对GH的反应；⑤实际观察到的生长的潜在后果可能是什么（例如改变GH剂量、停止生长激素治疗或其他治疗）。

7GH注射剂量和频率

在垂体源性GH治疗年代，常采用的方法是每周2～3次肌肉注射。然而，后来的研究证明将每周剂量分配到每天，可获得更好的生长结果，并且皮下注射方式也不会使有效性降低。

在GHD中，GH治疗被认为是一种替代疗法。需基于儿童在不同年龄、性别和不同发育阶段的正常GH分泌率，来估测所使用GH剂量。rhGH获批用于治疗GHD的研究，最初是在被认为可反映青春期前儿童GH日生产率的剂量下进行的。但要精确估计青春期前和青春期儿童的生长激素分泌量，只有通过频繁采样和反卷积分析才可实现。在非GHD矮小症中，被批准的GH剂量是基于Ⅲ期临床试验所使用剂量。在这些研究中，该剂量反映了研究人员就达成试验虚拟效果的“智能化猜测”。这些剂量不一定是实现预期效果的最佳剂量。此外，根据现有数据，欧洲、美国和日本监管当局有时会批准在相同的疾病治疗中使用不同剂量GH（如SGA，见表3）。在其他国家，情况也可能有所不同。至于个体GH剂量是否应根据体重或体表面积来计算，这已经成为一个开放性的问题。然而，这两种方法之间的差异仅在体重特殊或非常幼小的儿童（此时，剂量应该基于体表面积计算）中才是显著的。

欧洲和美国的实践表明，医生最初倾向于采用可变GH剂量来进行治疗，这一剂量通常低于权威机构所批准的剂量。至于这样做是否是因为担心剂量相关的副作用，或出于成本考虑，和/或因其他原因而给剂量适应提供空间，尚不可知。

8表达GH治疗短期反应的变量

有很多参数可用于表达对GH治疗的反应。如要获得准确的HV值这就要求患者在测量开始和结束时都处于青春期前，并要求提供有关实足年龄的参考数据，且未受青春期影响。对GH治疗的反应通常采用身高增长速度（HV，cm/year）来表示。用HV来表示的优点是，这一参数简单清晰，而非由数学推导得出。该参数的计算需要测量两个高度：开始时（t0）和观察期结束时（t1）的身高。HV计算基于实足年龄测量中两个时间点的算术平均值[(t0+t1)/2]。然而，真正由GH诱导的HV将大于无GH治疗的同一时间内的HV值。GH诱导的HV和GH使用前的HV间的差值可能会出现一个近似的诱导增长率。GH替代治疗前的HV精确测量通常无效，且不可靠，有时甚至为了不耽误开始治疗而导致该值无法确定。为了表达不依赖年龄的HV，及考虑其与正常性别相关参考值的关系，可以计算出SDS[（测量所得HV-同年龄HV参考值）/HV参考值SD]。为了计算这个值，需要获取基于纵向数据的HV参考值。这些通常只能在一个相对较小样本量的分析中实现，从而导致这样一个衍生参数的测量相当不精准，尤其是当发育的节奏（如青春期开始）未按照正常时间顺序模式进行时。

关于生长过程，一个相对较好的表达参数是身高SDS的变化（HtSDSt1–HtSDSt0）。这一参数的计算需要提供计算身高SDS的身高参考值。实足年龄的身高参考值通常是基于大样本分析的，从而可以提供较为准确的年龄相关均数和SD。当青春期已经开始后，青春期前参考值可从现有的为处于青春期前儿童所制定的标准中推断得出。因而HV（cm/year）和身高SDS变化（ΔHtSDS）就成为表达GH治疗短期反应的最合适参数。在GH用于青春期前治疗的阶段，此俩参数与年龄呈负相关。青春期前的成熟度差异可部分由骨龄所反映，然而，尚未有系统性证据提示该指标可被纳入对GH治疗的生长反应分析中。

9跟踪观察的时间间隔

这里的时间间隔是指两个高度测量（依赖于测量准确性和HV）之间的时间间隔。如果假定具有相同的身高测量误差，那么生长低速率时的两个测量之间的时间间隔要比接受GH治疗后HV增加时的间隔长。因此，为了确保GH治疗前HV的准确测定，时间间隔应是（6）～12个月。而接受GH治疗者，至少应该是（3）～6个月。在开始GH治疗后，应该有一个患者和家长的学习适应阶段。所以，治疗的头3个月期间从所观察到的HVs得出结论可能还过早。当反应变量的得出是基于初始阶段和12个月后的测量数据时，才可能获得较为可靠的信息。在青春期前，身高和HV参考值通常也是根据年度变化制定和发布的。分析接受GH治疗的生长情况的时间间隔应长于1年，如青春期，从开始GH治疗到达到成年身高（见上文），甚至要一并考虑到青春期前的头两年，原因就在此。另外，至诊所就诊是实现医生和患者之间的互动的重要环节，也是患者理解问题和遵从所给予意见的基础。我们认为，每年应该至少有两次由生长中心完成的跟踪随访。

10如何评估对GH治疗的反应

统计学上，正常实足年龄HV(cm/year)是由均值±2SD之间的范围来分析确定的。在青春期前，HV(cm/year)的正常均值和SD随年龄增长而下降。如果应答变量用SDS(HVSDS或ΔHtSDS)表示，正常范围就以均值（0.0SDS）和±2SD来评估。通常情况下，GHD患者会在GH治疗的头一年出现显著的追赶性生长。所观察到的反应参数往往超出正常范围内。在随后的几年中，随着身高日渐趋向个人目标身高及追赶性生长的逐渐减退，应答参数趋于稳定，并保持在正常范围内（上限）。然而，应答参数的大小是否反映了一种充分的生长反应状态尚不能从其表面价值中作出结论。由于缺乏可客观、充分反映患者对某一剂量GH反应的定量测定手段，故而要解释所观察到的应答变量须经过与其他采用GH治疗的患者（同样疾病）的经验性参考值进行比对方可进行。

基于这一目的，已开始进行两套独立方法的研发：①建立经验性生长参考值；②研发生长反应预测模型。

11经验性生长参考值

接受GH治疗时关于生长的经验性参考值是基于某一疾病的大样本研究分析得出的。在GH治疗的某个阶段（如治疗第一年或第二年），计算接受治疗的青春期前患者（如GHD、TS、SGA和ISS）的个体应答参数[如：HV（cm/year）]或ΔHtSDS。将所得数据汇总为与实足年龄（和潜在性别）相关的均数和SD，或百分位数。当制作出经验性参考图表后，所观察到的个体应答反应便可以更加形象化。以SDS表达的个体反应也可以与相应参考值进行比较。这一经验性参考值大小取决于所治疗患者的特性和GH剂量范围。基于对美国国家生长协作研究（NCGS）经验的分析，GHD患者接受GH治疗的平均剂量为0.30mg/kg/week；而在KIGS数据库中，该剂量为0.22mg/kg/week（主要来自于美国以外患者）。在两项监测性研究中，用于TS治疗的GH剂量相同，为0.30mg/kg/week。美国开展的研究中，已公布了IGHD、器质性GHD、TS和ISS患者的第一年的数据。KIGS研究，将青春期前IGHD患者分为‘严重’GHD（对刺激试验的最大GH反应水平＜5μg/L）和‘次严重’GHD（对刺激试验的最大GH反应水平为5–10μg/L）。此外，还分析了TS或SGA儿童青春期前接受GH治疗头两年的情况。遗憾的是，这两项研究不具直接可比性，因为美国研究数据未提供数值结果，只有第一年的相关情况的百分位图表。而KIGS未提供个人性别相关信息，仅显示出青春期前的男性和女性间的身高有较小差异。在第一年，两项研究中所观察到的HV（cm/year）差异较小（平均年龄水平），IGHD的HV＜0.5cm/year，TS女孩的HV＜0.3cm/year。此两项研究的作者建议，HV或ΔHtSDS低于年龄25百分位（相当于近似平均值＜-1.0SDS）应该被视为反应不足。在这些经验性参考值（GHD、TS或SGA）中，年龄平均反应误差（HV或ΔHtSD）约为25%（变异系数）。在日常临床实践中，经验性参考值图表或适用数据所起的作用是显而易见的。然而，个体的应答反应还取决于几个单独因素，参照组所反应的这些因素的平均值（例如GH剂量）可能会有很大不同。例如，一个接收低GH治疗剂量的患者通常会表现出比经验性参考值较低的生长反应。然而，在此实例中，低反应可能就已足够。

12短期反应预测模型

某一疾病的预测模型是通过采用回归方程的方式来描述治疗期间某一反应变量和几个独立变量的数学算法。模型的建立，需要大量的患者样本，或基于药物流行病学监测研究（NCGS、KIGS和GeNeSIS）数据，或来自于国家合作研究。从一个更大的潜在候选变量的多元回归分析中，选择相关预测因子以最少的误差解释最大的反应变异。对于青春期前初始治疗，一些研究的作者公布了其预测算法。研究人员建立模型时所采取的方法各不相同。一些模型的建立只适用于一种疾病，而其他疾病采用的是其他模型。反应变量HV和ΔHtSDS，有时进行的是一年一次的分析，有时进行的是头2年的一起分析。在治疗前、治疗开始时，或GH治疗的头几个月期间，利用获得参数进行预测。研究人员获取每一置入回归分析（如KIGS分析）中的个体的所有预测参数，同时，有些作者还使用特殊技术来弥补缺少变量。由于GH剂量是唯一可以由主治医生进行修改的独立变量，预测模型的实用性取决于GH剂量是否为预测参数之一。在某些情况下，如果研究人群所使用的GH剂量相同，则从此研究中建立的模型中，剂量不能作为一种参数来解释部分反应变量。一种预测模型最重要的先决条件之一是在独立的受试群中获得验证。一种预测模型作为临床工具的实用性和被接受程度是由独立变量的易获得性、稳定性（万一出现一种预测因子的测量误差，也可实现稳定预测）和反应变量的易计算性决定的。缺乏后者，将会影响医生对现有预测模型的使用和体验。

GHD、TS、SGA和ISS儿童采用GH治疗的第一年，KIGS预测算法的特点见表4。

描述参照组个体反应的方法之一是计算学生化残差：[（观察值-预测值）/预测误差]。学生化残差，是一个“应答指数，可代表真实的应答反应（理论上只能由剂量反应分析来决定）。在治疗组个体中，这是不可能实现的。GHD患者采用GH治疗第一年的平均预测误差约为15%（变异系数），该数值与基于KIGS数据（表4）的TS、SGA和ISS的预测模型相似。因此，该误差低于经验性反应参考值（见上文）。在学生化残差为正数的情况下，被调查个体的应答反应好于参照组平均值；学生化残差为负数的情况下，则情况相反。

在治疗的第一年，根据基础诊断对患者反应和应答能力作出评价是很最重要的。在GH治疗的第一年，很大一部分身高缺陷可获得改善。在青春期前的后续几年的生长反应预测模型中，预测参数是相同的，且这些参数对于预测IGHD、TS、SGA或ISS患者生长也有着同等程度的重要性。第一年生长应答能力（例如以“应答指数IoR”来表达）是某些疾病成年身高和总身高获益的重要预测参数，这表明对GH治疗产生应答是个体的固有特性，该特性决定了对GH治疗产生应答的长期身高结果。应答能力之所以不同的原因，可能是缘于遗传因素，需要在未来开展相关的调查研究。

在反应和‘应答能力’大于预期的情况下，可以推断即使接受较少的GH治疗，这一个体也将会取得较好的生长结果。在这种情况下，减少GH剂量是可能的。在反应和‘应答能力’降低的情况下，可排除依从性缺乏，也可以发现和排除不明原因的生长受损。然而，患者也可能对GH治疗不敏感，增加GH剂量甚至连续GH治疗可能无效，因为GH治疗未使身高获得实质性增益。当患者表现出对GH治疗的充分反应和正常应答能力及良好增长潜力时，增加GH剂量（在批准范围内）才是有意义的。正常的反应有时也能掩盖某些个体中存在的不恰当的应答能力（见表5和图1、2、3中示例）。在青春期前的几年中，要实现GH剂量的最佳选择可能需要有易被临床医生接触到的数学计算法来预测患者身高。

图1（a）2名青春期前GHD儿童（表5中，男孩A：用圆形表示；男孩B：用方形表示）生长反应相关的正常HV参考值；（b）正常HV参考值。阴影：GHD患者模型

图22名青春期前GHD儿童（表5中，男孩A：用圆形表示；男孩B：用方形表示）反应与严重GHD儿童经验性HV参考值的对比（a）；与不太严重GHD儿童经验性HV参考值的对比（b）（线性标记分别为+2,+1,0,–1,–2SDS）。

图32名GHD儿童（男孩A：用圆形表示；男孩B：用方形表示）中，在青春期前采用GH治疗的第一年，以学生化plot图表示“应答指数（Y轴）。SR：学生化残差。

13IGF-I水平评价的安全性和有效性

IGF-I水平与GH剂量密切相关，前面已经讨论了IGF-I作为评价治疗依从性指标的潜在作用。GH和IGF-I（及其他GH依赖的IGF-相关参数）之间的定量剂量-反应关系依赖于诊断。此外，身高获益大小与IGF-I水平之间存在一定关系。生长反应参数是否与超过基础水平的IGF-I变化或接受GH治疗后的最大IGF-I水平（或二者都有）紧密相关，还未被完全阐明。因此，GH剂量、生长和IGF-I水平之间的相互关系仍然有些模糊。为更好地理解此问题所做的任何努力，都首先需要准确测量IGF系统的组成部分，并且需具备年龄和性别相关的参考值以供比较。

一些报告中讨论了有关GH治疗过程中测量IGF-I水平的作用，讨论的结果提示，GHD患者可以在青春期前接受GH治疗的第1（2）年里基于血清IGF-I（和IGFBP-3）水平实现最佳生长反应。Cohen等人开展的研究，对随机接受25、50或μg/kg/dGH治疗的GHD儿童进行了观察。研究人员从研究中得出的主要观点是，在决定生长反应方面，IGF-I水平可能比GH剂量发挥了更为重要的作用；当IGF-I水平保持在一定年龄和性别限定的范围内时，可以调整GH剂量以适应生长最大化。虽然GH使用剂量被监管机构所限定（表3），但这一观点应该给予认真考虑。反应和应答能力较低的儿童，其IGF-I水平也较低，接受GH治疗时也未充分升高，这一情况应该被视为对GH治疗不敏感，可能需要停止GH治疗。对某一剂量GH治疗生长反应不佳，但应答能力正常的儿童，可能需要增加GH剂量，同时需要使IGF-I水平保持在正常范围内。IGF-I水平过高（如＞2.3SDS=第99百分位数）的儿童，不论他们的反应或应答能力如何，都应接受低剂量的GH（如每次下调GH剂量约20%；4～12周后控制IGF-I水平）。即使在GH治疗的第一年，IGF-I水平也需依赖诊断和GH剂量，不同诊断的、接受不同批准剂量GH的患者组之间，ΔIGF-ISDS（治疗前、后）存在很大的一致性。这些数据表明，GH治疗的第1年，基础水平以上的IGF-I＜1.0SDS的增量很可能是不够的。需要对不同的诊断分类进行进一步的研究，包括IGF-轴组分的标准化测量。

14根据个体应答能力调整GH剂量

到目前为止，有两项研究尝试证明了结合生长预测模型信息时，实现优化GH治疗是可能的。Kristr?m等对一组青春期前GHD和ISS儿童进行了超过2年的治疗研究。患者被随机安排接受标准剂量的GH（43μg/kg/d）或个体化GH剂量（17-μg/kg/d）。在个体化剂量组，剂量选择是根据预计身高（预计身高较低，越推荐高的GH剂量）来进行的。这样的操作使儿童发生不良反应的数量显著减少。Jung等人的研究将SGA儿童随机分为两组：一组接收固定剂量的GH67μg/kg/d，为期1年；而另一组在治疗开始时接受35μg/kg/dGH治疗，3个月后，预测12个月的增长速度。如预期身高获益＞0.75SDS，则维持原有剂量；如预期身高较低，则在固定剂量的基础上加大GH剂量。研究显示，两组1年后有着近乎相同的身高反应。类似这样的研究需要继续开展，以加强在考虑患者应答能力的基础上修正治疗方式可以改善成年身高结局方面的证据。

15青春期生长

要确定青春期生长幅度是比较复杂的。在临床实践中，常根据Tanner标准来判断是否进入青春期，或通过分析生长过程，来获得自然发育儿童和接受GH治疗儿童的不同结果。青春期生长是性激素和GH-IGF系统相互作用的结果，且组织也受这些激素影响。在伴随有性腺功能低下症（GHD和TS）的儿童中，应采用青春期诱导来模拟正常青春期发育。复杂的治疗方式（不是本文讨论的特定话题）应着眼于模拟正常青春期。

健康青少年的青春期增长幅度取决于青春期开始时所达身高和目标身高之间的距离。给定目标身高的、青春期开始于较早年龄（或骨龄）且身高较低的儿童，将比给定相同目标身高、但青春期起始时年龄较大和身高较高的儿童，在青春期时增长更多。采用GH治疗矮小儿童的过程中与之有着同样的原理。青春期的GH分泌和IGF-I水平较高，可能有助于这一发育阶段的GH治疗。然而，当青春期对GH治疗的生长反应呈剂量依赖性时，如果这个阶段GH-IGF轴中激素急剧增加，就会使得改变剂量所带来的效果微乎其微。在Mauras等开展的研究中，GHD青少年在3年的青春期中，使用了双倍的青春期GH剂量，身高仅带来4.2cm的附加增益。GH治疗GHD、TS、SG和ISS时，描述青春期生长的数学算法表明，在这一阶段，GH对生长的作用较小。由于青春期患者较重/高，GH治疗获得的增益也要比青春期前昂贵得多。因此，在青春期增加任何剂量之前都要考虑到其潜在获益（可以在青春期起始时通过利用预测算法来评估）。分析青春期的成本-效益比成为更具相关性的问题。由于青春期起始时所达身高（SDS）与成年身高高度相关，所以要实现身高正常化的努力工作应集中在青春期前的几年中开展。未来应开展一些研究，以确定与GHD无关的生长障碍中，在青春期起始一旦达到年龄（发育期）身高正常化时，究竟需要多少剂量的GH来维持青春期生长使其足以达到正常成年身高。有一些研究者认为，在身高预后不乐观的病例中，可通过医学手段抑制青春期来实现附加身高获益，但这并非常规做法。

16建议的治疗法则

总之，作者们认为，GH的治疗过程应考虑到分级和结构化模式中的众多方面。因此，作者们为这一过程中的各个阶段和方面设计了表6-8中的法则。对于GH用于治疗儿童及青少年众多诊断性疾病和发育期的这样一个复杂过程，这些法则可能未考虑到所有的相关方面。但这些法则至少可以指导临床医师向着更优化治疗迈进。

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