综述多巴胺受体激动剂治疗库欣病肢

《FrontiersinEndocrinology(Lausanne)》杂志年8月21日在线发表美国OdeliaCooper和以色列YonaGreenman撰写的综述《多巴胺受体激动剂治疗垂体瘤DopamineAgonistsforPituitaryAdenomas》。（doi:10./fendo..）多巴胺受体激动剂(DA)已被广泛应用于泌乳素瘤的一线治疗。这些肿瘤表达高水平的多巴胺2受体(D2R)，造成多巴胺受体激动剂(DA)在缩小肿瘤体积和降低激素分泌方面有很强的疗效。其他垂体肿瘤亚型也不同程度地表达D2R，从而引发大量关于在非泌乳素垂体肿瘤中可能超适应证（off-labeluse）使用多巴胺受体激动剂(DA)的研究。库欣病、肢端肥大症和无功能垂体瘤(NFPT)的临床前模型显示D2R在细胞株和培养肿瘤中的表达，而且DA在降低功能性肿瘤激素分泌和抑制肿瘤增殖方面的有效性。临床研究显示DA对这些肿瘤有一定的疗效。在库欣病患者中，DA治疗导致约25%的患者尿皮质醇水平正常化，但报告的肿瘤缩小率非常低；在肢端肥大症患者中，DA治疗引起约三分之一的患者胰岛素样生长因子I正常化和肿瘤缩小，并在与生长抑素受体配体联合使用时能改善效应。在无功能垂体肿瘤（NFPT）患者中，汇总结果显示30%肿瘤大小缩小，58%疾病稳定。DA疗法在非泌乳素瘤垂体肿瘤患者中似乎有一定的临床疗效，在某些临床情况下也可作为药物治疗的选择。介绍多巴胺通过多巴胺亚型2受体(D2R)调节垂体激素分泌。多巴胺与垂体细胞中的D2R结合，激活信号传递（signalingcascades），导致腺苷酸环化酶（adenylylcyclase）和磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol）代谢抑制、钾通道激活、L型和T型钙电流降低。多巴胺受体激动剂(DA)以D2R为靶点，在泌乳素瘤中获得了良好的治疗效果，是已确定的一线治疗方法。D2R主要在泌乳素细胞中表达，但只局限于所有垂体前叶细胞类型，导致卡麦角林（cabergoline）、溴隐亭（bromocriptine）和喹高利特（quinagolide）作为多巴胺受体激动剂（DA）超适应证治疗其他垂体肿瘤。本文综述DA在库欣病(CD)、肢端肥大症和无功能垂体瘤(NFPT)中的应用。虽然许多研究探索D2R表达的测量作为DA治疗效应的预测指标，但这仍然是主要的研究工具。在目前的临床实践中，D2R的表达作为DA治疗效应的预测因素可能是有限的。库欣病临床前研究小鼠和细胞株研究表明，D2R是库欣病的潜在靶点，啮齿类动物垂体中叶受到下丘脑多巴胺能神经元通过D2R作用的紧张性抑制（tonicinhibition），在D2R缺陷小鼠中过分增大，表现出促肾上腺皮质激素(ACTH)及其前体前阿黑皮素原(proopiomelanocortin，POMC)的表达增加。溴隐亭抑制小鼠垂体促肾上腺皮质激素ACTH-分泌的AtT20细胞的增殖和诱导凋亡。同样，卡麦角林（cabergoline）治疗犬库欣病培养的肿瘤中适度表达的D2RmRNA能减少ACTH的分泌。高达75%的人促肾上腺皮质激素腺瘤表达D2R。在20例促肾上腺皮质激素分泌腺瘤中，15例腺瘤的D2R免疫染色中等或较强，12例腺瘤中有10例腺瘤检测到D2RmRNA。表达D2R的原发性肿瘤细胞培养物中溴隐亭和卡麦角林对剂量依赖性促肾上腺皮质激素具有抑制作用，而不表达D2R的肿瘤则无反应。目前尚不清楚促肾上腺皮质激素肿瘤特征是否影响D2R的表达。在8个例促肾上腺皮质激素分泌肿瘤中的5例和8例沉默型（silent）促肾上腺皮质激素腺瘤中6例检测到D2RmRNA(10)，提示在所有促肾上腺皮质激素亚型中均可见到D2R表达。然而，该研究中D2RmRNA与蛋白表达的相关性较差。其他研究发现，对比沉默型产生ACTH的肿瘤，显性或亚临床库欣病腺瘤中D2RmRNA表达水平较低，而相比高级别腺瘤，非侵袭性微腺瘤中D2RmRNA表达水平较高。虽然数据有限，但这些肿瘤特征可能影响D2R的表达水平，潜在地影响DA的有效性。临床疗效卡麦角林已被研究作为库欣病的主要治疗方法以及治疗疾病复发的患者。在一份对5项研究的综述中，纳入随访3-60个月的88例患者，25-40%的病例出现缓解，随后的放弃治疗率（escaperate）为16%。已发表的研究的汇总结果表明，25%的患者的24小时尿游离皮质醇(UFC)分泌正常化(表1)。DA治疗有效应的患者，在治疗开始后3-6个月，可达到完全有效(指24小时尿游离皮质醇UFC正常)或部分有效(指24小时尿游离皮质醇较基线减少25%或50%，或%正常值上限ULN)。增加剂量可能会提高最初达到部分有效的患者的疗效，但在2年内可能放弃治疗。Pivonello等对10例库欣病患者进行为期3个月的治疗，卡麦角林（cabergoline）从1mg/周开始，逐渐增加剂量的，直到达到24小时尿游离皮质醇（UFC）正常化;4例患者完全有效，2例患者部分有效。在20例受试者中，15例在第3个月延长治疗，8例部分有效的患者中6例在6-12个月后达到UFC正常化。值得注意的是，2例完全有效者和3例部分有效者在12-18个月后放弃治疗。在12个月时，10名受试者服用卡麦角林cabergoline平均剂量为6毫克/周得到控制;24个月时，只有8例仍然得到控制，总体疗效计算为40%。Godbout等报道对30例库欣病患者进行的一项大规模的研究，其中27例患者复发，他们报告11例完全有效和4例部分有效，平均卡麦角林剂量为1.5mg/周，平均恢复正常时间为4.2个月。11例完全有效患者中有9例在治疗期间平均维持正常皮质激素血症（eucortisolemia）37个月，总体有效率为30%;部分有效的患者在6个月后UFC增加。终于，Ferriere等对53例库欣病患者进行多中心回顾性研究，其中44例出现复发（relapsed/recurrent），平均每周服用2.5毫克卡麦角林，中位数为7个月。第一年，21例(40%)达到完全有效，4例达到部分有效;卡麦角林平均剂量为1.5mg/周(范围0.5-4.0mg/周)。一年多后，18例患者中有7例复发并需要增加治疗剂量;3例达到再次UFC标准化。32.5个月的总体有效率为23%。治疗有效的患者的代谢症状通常会得到改善。肿瘤大小可降低或保持稳定，但残留的肿瘤可能会在复查MRI上检测不到;肿瘤大小的变化可能与UFC效应有关。然而，研究报告中的肿瘤缩小率仍然很低(表1)。肿瘤特征可能对预测卡麦角林的效应没有帮助。在Pivonello的最初队列中，10个完全或部分有效的患者中都有6例显示D2RmRNA表达，但vanderPas等在33例患者的队列中没有发现D2RmRNA或蛋白表达的差异。D2R亚型表达式可能更有用。在泌乳素瘤中，短链亚型(D2S)调控泌乳素(PRL)的合成和泌乳素细胞的增殖，而长链亚型(D2L)调控泌乳素的释放。D2L过度表达与DA耐药性之间的关系相一致，Pivonello的研究中1例表达D2R的无效者存在长链D2L亚型，而3例完全有效者存在短链D2S表达。鉴于DA单药治疗库欣病的成功率较低，Barbot等加入酮康唑以改善治疗效应。在单药治疗剂量增加的情况下，14例新发或持续性/复发性库欣病患者，UFC和深夜分泌的唾液皮质醇(LNSC)仍未恢复正常，随机分配其接受卡麦角林或酮康唑单药治疗6个月或转为6-12个月的联合药物治疗。卡麦角林单药治疗的完全有效率为33%，酮康唑单药治疗的完全有效率为63%；联合使用两种药物，79%的患者达到UFC正常化，临床反应持续至少6个月。持续性/复发性库欣病患者更有可能出现效应。库欣病患者的妊娠并不常见，但与显著的母婴并发症发生率（maternalandfetalmorbidity）相关。手术切除腺瘤是推荐的治疗方法;类固醇生成抑制剂要么存在禁忌证，要么只有药物对胎儿的风险超过不治疗的风险时才会使用。病例报告提示，对于复发性疾病的孕妇来说，卡麦角林每周2-5毫克可能是一种选择，患者出现UFC正常化，没有胎儿并发症。值得注意的是，一例患者需要每周两次，剂量增加到5毫克，控制高糖皮质激素，直到分娩。在帕金森氏病中使用高剂量卡麦角林与增加心脏瓣膜异常风险有关。人们认识到，用于治疗垂体肿瘤的卡麦角林剂量比用于帕金森病的剂量低一个数量级（orderofmagnitude）。尽管在库欣病患者中，没有专门研究与卡麦角林相关的发生瓣膜异常的风险，但在使用标准剂量和长期随访累积剂量的治疗肢端肥大症或泌乳素瘤患者中，与瓣膜病的增加没有关联。尽管最近的数据显示出临床疗效(表1)，但对库欣病中使用DA仍缺乏强有力的支持。如果考虑使用时，就应该了解药物的有限性，因为临床效应是广泛变化的，保持结果一致是具有挑战性的。由于大多数的研究都是用卡麦角林(表1)，在库欣病中使用DA可能仅限于卡麦角林。肢端肥大症临床前研究临床前数据强烈支持针对D2R治疗肢端肥大症。已确定人类分泌生长激素(GH)腺瘤存在多巴胺受体，D2R的异源二聚体（heterodimerization）和生长激素抑制素受体5(SSTR5)形式Gi蛋白连接效应复合物(Giprotein-linkedeffector







































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