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综述难治性垂体肿瘤和垂体癌中评估
《Endotext[Internet]》年11月26日在线发表澳大利亚的SunitaMCDeSousa和AnnIMcCormack.撰写的综述《难治性垂体肿瘤和垂体癌。AggressivePituitaryTumorsandPituitaryCarcinomas》。
难治性垂体瘤(Aggressivepituitarytumors，APT)，是指垂体腺瘤出现迅速生长，对常规治疗有抵抗性，且/或在早期/多次复发，先前的术语“不典型垂体腺瘤（atypicalpituitaryadenoma）”被放弃。垂体癌(Pituitarycarcinomas，PC)的定义是非邻近的颅内脊髓或远处转移（non-contiguouscraniospinalordistantmetastasis）。
虽然垂体癌（PC）非常罕见，只占所有垂体肿瘤的0.1-0.2%，但难治性垂体瘤（APT）可能占所有垂体肿瘤的15%，这取决于所使用的定义。通常从已知的垂体大腺瘤演变而来，难治性垂体瘤（APT）/垂体癌（PC）最常见在50岁时被诊断，以促肾上腺皮质激素腺瘤和泌乳素肿瘤为主。诊断依赖于磁共振成像、激素研究和组织学评估，包括增殖标志物和垂体激素的免疫组织化学检查，以及最近的转录因子检测。
在难治性垂体肿瘤和垂体癌（APT/PC）的发病机制中已经提出了结构和分子机制，尽管已知的家族性垂体肿瘤综合征基因(如MEN1)似乎没有起作用。治疗是多模式的，理想情况下由一个接触大量病例有实践经验的专家团队来处理。
手术切除的目的可能是为了进行大体切除或肿瘤减瘤手术。放射治疗可以采用分割外照射或立体定向放射治疗。标准垂体药物治疗如生长抑素类似物对难治性垂体肿瘤和垂体癌（APT/PC）的疗效有限，而替莫唑胺则具有明显的生存优势。有证据表明，使用肽受体放射性核素治疗（peptidereceptorradionuclidetherapy），酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors），血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，和免疫治疗。
对难治性垂体肿瘤和垂体癌（APT/PC）的进一步研究的途径包括分子生物标志物（molecularbiomarkers）、核医学成像（nuclearimaging）、建立国际性注册（establishmentofaninternationalregister）、常规垂体肿瘤生物库（routinepituitarytumorbiobanking）。
评估
最近在年的欧洲内分泌学会难治性垂体瘤/垂体癌管理指南中对难治性垂体瘤或垂体癌的评估原则进行概述。与垂体瘤一样，疑似或已知难治性垂体瘤/或垂体癌患者的评估涉及放射影像学、生化和组织学检查。因为复发和进展会随着时间而累积，难治性垂体瘤患者应无限期随访。复发的无功能性垂体腺瘤(NFPA)的研究中,疾病复发的患病率从在5年的4.4%上升至10年的10%。长期随访还允许监控后期治疗相关并发症如放射性垂体功能减退和继发肿瘤,和延迟进展的垂体癌可能出现在最初诊断的十多年后,临床医生应该特别警惕难治性垂体瘤患者出现转移，也注意到转移通常隐匿性发生，可能累及不同的颅骨内脊髓和远端部位，这些部位可能被误认为是另一个原发性肿瘤。
放射影像学评估
在所有垂体肿瘤中，主要的成像方式是MRI,理想情况下使用薄层(2-3毫米)T1和T2加权钆剂增强前后的矢状面和冠状面T2序列。尤其在肢端肥大症时T2序列尤其有帮助，相比正常垂体或灰质，T2高信号（hyperintensity）通常被认为与稀疏颗粒型生长激素瘤和对奥曲肽抑止试验效应迟钝直接相关。当具体的颗粒分型未知时，这种放射影像学线索在术前尤其有用。
按之前肿瘤增长速率,接近重要的的结构和采取干预措施的时间，应该每3-12个月进行MRI扫描。当前的影像应该与基线和最邻近阶段的扫描（penultimatescans）结果相比较。无功能性垂体腺瘤,体积倍增的时间（volumedoublingtime）高度不同,范围从1到27年,对于具体个人，往往是以最初的指数增长模式稳定增长，随后减速减速。与此相反，异常快速的生长速度是难治性垂体瘤的一个重要标志。双侧肾上腺切除术后促肾上腺皮质激素腺瘤的快速生长是Nelson综合征的一个特殊标志，超过三分之二的促肾上腺皮质激素垂体癌患者发生在转移之前。
难治性垂体瘤患者和不和谐的生化和放射影像学发现或特定部位的症状应该行转移灶筛查。没有一个正式的分期系统,确定转移性疾病的患者应该进行一个或多个模式的成像定义转移的程度和评估非垂体性原发性肿瘤的可能性。出现垂体肿瘤、中枢神经系统症状,颈部肿块或背部疼痛的患者，垂体MRI应扩展到包括整个大脑和/或脊柱。CT成像可能有利于怀疑骨转移或MRI检查禁忌症的患者,垂体癌通常是对包括sst1、sst5、sst2的生长抑素受体(sst)表达为高代谢,核医学影像使用18FDG-PET和/或68Ga-DOTATATE-PET在描述疾病的整体程度方面可能有价值。DOTATATE-PET和FDG-PET可能产生不一致但有用的结果。8FDG-PET摄取而DOTATATE-PET不摄取，可能提示更多的去分化疾病。不一致的亲和力（Discordantavidity）也可以用来指导在肽受体放射性核素治疗（peptidereceptorradionuclidetherapy）与化疗之间作选择。
生化评估
根据肿瘤亚型,临床特征和治疗干预措施的指导，应该每3-12个月测量垂体激素。识别分泌性肿瘤需要药物治疗和垂体功能减退需要激素替代治疗所必需的,激素水平也是一种宝贵的指导分泌性肿瘤治疗效应的肿瘤标记物。向难治性垂体瘤/垂体癌（APT/PC）的转变可能通过静止性垂体瘤转变为临床功能性肿瘤、对药物治疗失去效应、新出现或进展性垂体功能减退、或尽管放射影像学上稳定但激素产生超量增加。特别是，Pernicone等报道在7例泌乳素垂体癌中有4例(57%)记录到多巴胺受体激动剂治疗后“逃逸（escape）”的初步反应。在促甲状腺激素细胞垂体癌转移时，血清TSH水平和α亚基（alpha-subunit）水平下降，反映肿瘤去分化下的激素合成下降，也可能是肿瘤进展的一个标志。另一个病例报告描述原发性FSH染色的垂体瘤,15年后转移性疾病的所有垂体激素染色阴性。这种肿瘤去分化的概念可能解释了静止性促肾上腺皮质激素瘤相对于功能性促肾上腺皮质营养细胞瘤具有更强的难治性。
组织学评估
增殖性评估
尽管在年的WHO分类中放弃了年WHO的不典型垂体瘤的标准，在年的WHO分类中也缺乏垂体肿瘤的分级系统，但组织病理学可能与临床特征结合，预测垂体肿瘤的发展轨迹。年欧洲内分泌学会（ESE）指南建议进行包含免疫组化来评价垂体激素和Ki-67指数，至少,在所有垂体肿瘤中,当Ki-67≥3%时，额外增加有丝分裂计数和p53免疫组化；然而,因为这么做的证据基础很低所以没有坚持。欧洲内分泌学会指南建议在管理决策中加入这些组织学标记,如后续方案的强度和使用辅助放射治疗患者的侵袭性和增殖性肿瘤术后肿瘤残留。指南中提到，在最近欧洲内分泌学会调查中，Ki-67的优势重申发现Ki-67指数≥3%是最常见的组织学上肿瘤难治性的标记,这个临界值分别在81%的难治性垂体瘤和85%的垂体癌中达到，而在73%的难治性垂体瘤和78%的垂体癌中，p53阳性，在63%的难治性垂体瘤和90%的垂体癌中，有丝分裂计数2/10HPF。Ki-67也是其他比较各种组织学和临床标志物的研究中唯一的肿瘤难治性的预测标志物。一些专家考虑，Ki-67临界值值≥3%和10%被认为分别属于难治性垂体瘤和垂体癌。
然而,这是基于有限的研究采用不同的方法和缺乏强劲的长期数据。惰性的垂体瘤,难治性垂体瘤和垂体癌之间的Ki-67重叠。在垂体癌中，Ki-67从检测不到到为80%；Ki-67≥10%，在欧洲内分泌学会调查中，无法区分难治性垂体瘤和垂体癌。一组细胞有丝分裂指数≥2/10HPF预测复发的风险较大,但在欧洲内分泌学会调查中难治性垂体瘤和垂体癌又有明显的重叠。同样，与垂体瘤相比，p53免疫阳性(通常定义为每10个HPF中10个强阳性细胞核，在垂体癌中被过度表达，在从垂体瘤到垂体癌的过程中，可以观察到p53染色增加（incrementalp53staining)，但在垂体癌中，p53免疫染色可能是阴性。欧洲内分泌学会调查中三种增殖性组织学标志物的结合，在区分难治性垂体瘤和垂体癌方面也没有达到统计学意义。组织学标志物在预测肿瘤行为方面的不可靠性，表现为肿瘤间真实的生物学差异导致观察到的临床特征的差异性，以及由于肿瘤内异质性、不同的定位方式、既往治疗效果、抗体和观察者间差异等因素导致的组织学评估受到阻碍。
在疑似或已知的难治性垂体瘤/垂体癌中应考虑MGMT的免疫组化，因为MGMT的低表达是难治性行为的另一个潜在标记，并可预测替莫唑胺的效应；然而，这些关联并不是一成不变的，使用替莫唑胺的决定不应该仅仅依赖于这个结果。
细胞谱系评估
病理评估对于识别更具难治性的垂体肿瘤亚型非常重要(表1)。识别静止性促肾上腺皮质激素垂体瘤和多激素PIT-1阳性垂体瘤依靠激素的免疫组化，同时细胞角蛋白染色用于定义稀疏颗粒型生长激素垂体瘤，以及Crooke细胞和静止性促肾上腺皮质激素垂体瘤的特定形式的点状纤维体（dot-likefibrousbodies）。稀疏颗粒型生长激素垂体瘤的其他的组织学特征包括片状形成和核多态性（sheet-likeformationandnuclearpolymorphism）的低粘性细胞（poorlycohesivecells）的GH染色较弱和局灶性（withweakandfocalGHstaining）。虽然，在年WHO分类中推荐(转录因子免疫组化，可能有助于识别难治性垂体肿瘤亚型，但它并不能直接预测难治性。转录因子免疫组化被认为在激素免疫阴性的肿瘤分化中最有价值。由于现存文献很少定义转录因子的状态，同时对垂体激素和垂体转录因子染色均为阴性的零细胞腺瘤的临床意义尚不确定。在最近的一项研究中，包括例激素免疫阴性的垂体瘤，只有6例(5%)的细胞谱系转录因子也呈阴性。包含T-PIT的免疫组化更为引人注目，提示更为难治性的促肾上腺皮质激素腺瘤,但获得的T-PIT抗体更让人担忧。尽管如此,增加转录因子免疫组化试图克服假阴性,激素免疫组化中遇到的薄弱或可疑的结果的误导。超微结构（Utrastructural）分析没有添加到根据形态和免疫组合进行的当代垂体肿瘤的病理评估中。
垂体癌的评估
与垂体腺瘤相似，垂体癌在显微镜下表现为分化良好的神经内分泌肿瘤。垂体癌可表现为细胞过多（hypercellularity）、核多形性、坏死、出血、和侵袭性，这些特征与垂体瘤重叠，垂体癌很少发生神经元转化(Neuronalmetaplasia)。
垂体癌与垂体瘤在组织学、免疫组化、或超微结构基础（ultrastructuralgrounds）等方面难以区分，且垂体癌转移的组织学与临床特征间的相关性较低。垂体癌组织学检查的主要目的是确认转移灶来源自垂体。在另一种原发性恶性肿瘤可以解释转移灶时，垂体癌的转移灶的活检尤其重要，从而会影响到预后和治疗。如颈部淋巴结、肝脏、肺或椎骨的组织学诊断可以通过手术活检或细针吸引(FNA)活检。基于细针吸引活检标本的组织学诊断应该谨慎，因为它与垂体组织学诊断存在分歧，而垂体组织学诊断几乎都是通过开颅或经蝶手术切除进行的。基于相似细胞学表现的关键鉴别诊断包括肾细胞癌转移、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、淋巴瘤、甲状腺髓样癌和其他神经内分泌肿瘤。垂体癌的转移灶在细胞学上与原发性垂体肿瘤相似，并注意到增殖标记物，尤其是Ki-67，在转移灶中往往较高。神经内分泌标志物如嗜铬素A和突触素（chromograninAandsynaptophysin）的免疫组化染色有助于区别垂体癌与非垂体肿瘤。激素免疫组化也有助于识别已知的产生激素的垂体肿瘤的可疑转移灶。为了确保这些组织学检查的恰当使用，必须通知报告的病理学家垂体肿瘤转移的可能性，并提醒垂体瘤发病和垂体癌进展之间的频繁潜伏期。当转移灶的临床、放射影像学或组织学特征存在差异时，同时并发转移恶性肿瘤的较小的可能性也应考虑到（Thesmallpossibilityofdualconcurrentmetastaticmalignancies）。
基因检测
目前难治性垂体瘤和垂体癌的垂体肿瘤发生基因和进展之间只有弱的联系,因此基因不应该纯粹在难治性垂体瘤和垂体癌进展的基础上进行生殖细胞系或体细胞突变的检测,生殖细胞系基因测试应遵循通常的指证。针对非难治性的垂体腺瘤,包括年轻时起病和其他相关肿瘤的个人或家族史。
发病机理
由于难治性垂体瘤代表的是不同肿瘤亚型的组合，其致病机制各不相同。肿瘤的持续、复发和手术后进展至少与更大的侵袭性有关，降低了大体全切除的机会。生长激素难治性垂体瘤对药物治疗的耐药可能与sst2表达减少和肿瘤体积减少有关，而泌乳素难治性垂体瘤对多巴胺受体激动剂的耐药可能发生在囊性肿瘤和多巴胺2型受体（D2）和雌激素受体(ER)表达减少的肿瘤中。细胞特异性回馈敏感性（Cellspecificfeedbacksensitivity）也很重要。在培维索孟（pegvisomant）治疗过程中，生长激素垂体瘤相对惰性，生长激素对负反馈丧失明显不敏感，这与典型的难治性性质的Nelson综合征行双侧肾上腺切除术后内源性皮质醇对促肾上腺皮质激素细胞的反馈丧失形成鲜明对比。Nelson综合征的一个病例中发现糖皮质激素受体基因的体细胞失活性突变（somaticinactivatingmutation）。另一方面，需要双侧肾上腺切除术的库欣病可能本质上反映出驱动疾病临床进程的是更具有难治性的促肾上腺皮质激素瘤，而不是肾上腺切除术和内源性负反馈的丧失是疾病进展的潜在驱动因素。
垂体癌播散的假设机制包括:通过垂体前叶门静脉系统进入海绵窦和岩静脉窦，最后进入颈静脉的血行性播散；经蝶窦或颅底及软组织通过颅内神经周间隙（intracranialperineuralspace）与淋巴丛（lymphaticplexus）的连接而淋巴扩散；沿神经轴蛛网膜下腔的脑脊液播散。然而，还没有研究比较垂体肿瘤侵袭海绵窦和蝶窦下转移的位置。垂体癌中基质金属蛋白酶-9（matrixmetalloproteinase-9）表达的增加及其与血管密度的关系表明，细胞外基质降解有助于血管生成(65)。基质金属蛋白酶活性也可能促进局部肿瘤的侵袭，包括沿Virchow-Robin血管周围间隙进入脑深部结构，导致颅内不相邻的转移。
转移灶位置与经蝶手术、开颅手术、放疗和脑室-腹腔分流术后密切的垂体癌病例中，已有报道属医源性致病（Iatrogenesis）。关于手术在增加垂体癌风险中的作用的假设，包括术中静脉屏障的破坏和术后脆弱的新血管的形成。例如在抑癌基因TP53中，已经被假定放疗会通过诱导基因突变来增加肿瘤的难治性。然而，这一理论是有争议的，因为大多数难治性垂体瘤/垂体癌患者在垂体瘤向难治性垂体瘤最终向垂体癌的长期进展过程中，使用过手术和放疗。此外，绝大多数手术和放疗后的垂体肿瘤从未发展成垂体癌，这使得医源性致病成为一个非常不可能的垂体癌原因。
分子机制
难治性垂体瘤/垂体癌发病机制的相互竞争的分子模型包括具有分子改变积累的增生腺瘤-癌顺序（hyperplasia-adenoma-carcinomasequencewithaccumulationofmolecularalterations），相比遗传/表观遗传学改变以及具有有利于细胞存活、增殖和最终转移的的亚克隆的无性系克隆演变、。由于大多数患者有较长的垂体肿瘤病史，正常腺垂体细胞重新出现恶性变似乎不太可能。然而，从垂体肿瘤诊断到死亡快速进展的病例很少。垂体癌通过难治性垂体瘤阶段从垂体瘤频繁转变，提示垂体瘤、难治性垂体瘤和垂体癌之间可能存在共同的致病机制。虽然某些基因，如垂体瘤转化基因PTTG，在垂体瘤中比正常垂体组织表达多，在难治性垂体瘤中比其他垂体瘤表达多，但其他基因如RAS原癌基因似乎只与难治性垂体瘤/垂体癌相关。虽然难治性垂体瘤/垂体癌的基因与更常见的实体器官恶性肿瘤的基因的基因变化存在重叠，但经典癌基因和抑癌基因的突变相对少见。某些分子事件可能与难治性垂体瘤/垂体癌发病机制的不同因素有关。对泌乳素垂体肿瘤的转录组分析发现，单纯侵袭性肿瘤中存在不同的基因变化(ADAMTS6和CRMP1的上调；DCAMKL3下调）与侵袭性和难治性肿瘤相比，(ADAMTS6、CRMP1、PTTG、ASK、CCNB1、AURKB和CENPE上调；PITX1下调)。老鼠恶性泌乳素瘤重现Pttg,Aurkb,Cenpe和Crmp，以及缺少的Pitx1表达这些发现,还有一个功能基础包含这些基因ASK，PTTG,AURKB,CCNB1和CENPE参与细胞周期,ADAMTS6在细胞外基质,CRMP细胞迁移以及PITX1在垂体分化中。
染色体水平上的拷贝数变异(CNV)是垂体肿瘤中最常见的遗传畸变。拷贝数变异(CNV)在功能性肿瘤中尤其常见，尤其是泌乳素瘤，以及增殖指数高的肿瘤。在初始垂体瘤中，每个肿瘤的染色体失衡的平均数目为1.6，复发垂体瘤中为3.4，和垂体癌中为8.3。Pernicone等报道的15例垂体癌病例中，除1例外，其余均为非整倍体（Aneuploidy）。基因组破坏程度与Ki-67成正比。正如在其他内分泌肿瘤如胰腺和肾上腺皮质肿瘤中观察到的那样，CNV拷贝数变异(CNV)的逐渐增加支持腺瘤-癌顺序(adenoma-carcinomasequence)。难治性垂体瘤/垂体癌的复发性染色体畸变包括染色体4q、5、13q、和14q的增加和染色体1p、2、8q、10、11、12q、13q、15q的丢失。如表2所示，这些染色体包含与难治性垂体瘤/垂体癌发病机制相关的多个基因，但由于垂体癌的稀缺性和基因组技术的可变性，这些基因的致病的潜在证据尚有限。
表2.与难治性垂体瘤和垂体癌发病机制有关的基因
在难治性垂体瘤/垂体癌的发病机制中有一个特殊的基因是MGMT，它可以映射到10q26.3。低MGMT表达是难治性垂体瘤/垂体癌的共同特征。在多激素PIT-1阳性垂体瘤、Crooke’s细胞垂体瘤、Nelson’s综合征和复发无功能性垂体瘤患者中也有过度表现，这些患者都表现出更多的难治性行为。MGMT的低表达依次又与转录活性、DNA损伤反应和DNA修复相关基因的上调有关。有趣的是，在垂体肿瘤中，MGMT低表达与胶质母细胞瘤中MGMT启动子高甲基化无关，这表明MGMT被目前未知的替代机制灭活。
垂体瘤转变成难治性垂体瘤/垂体癌，似乎没有解释例如USP8,GNAS)基因造成散发的和/或(例如AIP,MEN1,CDKN1BPRKAR1A,SDHx)基因造成家族性的垂体瘤。在一项52例生长激素垂体瘤患者的研究中,发现53%的肿瘤存在GNAS突变，但是没有区别更常见的密集颗粒亚型和更难治性的稀疏颗粒亚型,以及Ki-67指数,GNAS突变肿瘤与野生型肿瘤的侵袭性和直径无明显差异。相反，据报道，一例已知的激活GNAS突变与泌乳素腺瘤转化为生长激素难治性垂体瘤的过程相一致。这表明，在P难治性垂体瘤/垂体癌中，向激素产生的转化有时可能与获得性基因突变有关，出现分泌功能的真正增加。另一种解释是肿瘤体积随激素生成的增加而增大。
在难治性垂体瘤/垂体癌中已经观察到大量的其他的分子变化。与其他癌症一样，端粒酶（telomerase）在促进细胞长生不老方面的作用已被证实，Ki-67和端粒酶活性均随着泌乳素垂体癌的连续切除而增加，而垂体瘤中端粒酶活性则缺失。免疫耐受增强也可能有助与多激素Pit-1阳性垂体瘤中显示T细胞浓度降低、人类白细胞抗原HLA-B下调和参与淋巴细胞抑制的基因上调。在垂体免疫耐受中，T淋巴细胞的作用因垂体炎（hypophysitis）的高发和在其他恶性肿瘤中使用伊匹单抗（ipilimumab）而得到强调，以及最近在治疗促肾上腺皮质激素垂体癌中成功应用成功使用联合抗CTLA4/PD1治疗。也观察到microRNA也发生了变化，microRNA是小的非编码mRNA结合靶体mRNAs的3’-未翻译区（smallnon-codingRNAsthatbindthe3’-untranslatedregionsoftargetmRNAs），从而调节转录后基因表达。在一项对泌乳素肿瘤的研究中，与非难治性垂体瘤相比，难治性垂体瘤的miR-被下调，这与一种抑制p53和p21介导的细胞周期阻滞的基因PCLAF的表达增加有关。miR-和PCLAF也与Ki-67和p53表达相关。在一力有多发颅内转移的无功能性垂体癌病例中，与原发肿瘤相比，转移灶中miR-20a、miR-b和miR-17-5p上调，与这些microRNA下游靶体（downstreamtargets）肿瘤发生基因PTEN和TIMP2的下调相关。另一项研究显示，与垂体瘤相比，垂体癌中miRNA-和miRNA-的上调，显示miRNA-与垂体细胞增殖相关的LGALS3和RUNX2基因相互作用。
伽玛刀张南大夫