由2018年诺贝尔奖探讨免疫疗法在心脑

年诺贝尔生理学或医学奖由免疫疗法先驱JamesAllison教授与本庶佑教授摘得。免疫疗法彻底改变了人类对抗癌症的格局。JamesAllison教授确定了T细胞受体结构，证实了细胞毒性T细胞抗原4(cytotoxicTlympho-cyte-associatedprotein4,CTLA-4)可通过抑制CD28介导的共同刺激以抑制T细胞活化。年，CTLA-4抗体治疗转移性黑色素瘤和卵巢癌效果显著。本庶佑教授发现T细胞受体抑制剂程序性死亡受体1（programmedcelldeathprotein1，PD-1）同样奠定了肿瘤免疫治疗的基础。证实PD-1基因的激活可能参与经典类型的程序性细胞死亡。年，PD-1作为药物靶点可以治疗肿瘤细胞转移。美籍华裔免疫学家陈列平教授作为PD-L1的第一发现人在肿瘤免疫方面也做出了巨大贡献。

图1.肿瘤免疫治疗示意图

目前，Atezolizumab为合成的IgG抗PD-L1抗体，对既往治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者有明显的缓解作用。Ipilimumab是人源化IgG1单抗，结合CTLA-4而发挥增强抗肿瘤的效应。于年3月被FDA批准，是首个获批上市的肿瘤免疫治疗药物。

肿瘤免疫治疗是通过主动或被动方式使机体产生肿瘤特异性免疫应答，恢复或提高机体免疫系统活性，充分发挥其抑制和杀伤肿瘤功能的治疗方法。那么，免疫疗法能否在心脑血管疾病的治疗中发挥作用呢？

图2.心脑血管疾病与免疫

首先，在动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）中，发现免疫系统的活动及失调对血管壁损伤和脂类代谢障碍的发生在AS形成和发展过程中占据着重要的地位。炎症反应贯穿了动脉粥样硬化发生发展过程。炎症因素与动脉粥样硬化之间的具体调节机制仍有待进一步研究，但抑制炎症对血管的保护作用日渐受到重视，大量研究证明降脂药、肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断剂等都具有抑制血管炎症的作用，多种炎症信号抑制剂也处于临床前研究阶段。除了经典的降血脂药物、抗血栓药物及系统阻滞剂,目前促进胆固醇逆向转运药物、增高药物、抗炎药物包括生物活性脂质干预药物、免疫调节药物等、抗氧化剂、蛋白酶抑制剂等都具有极高的开发潜力动脉粥样硬化免疫学发病机制的阐明为该疾病的治疗提供了新的方向和希望。

其次，脑卒中后免疫抑制，是缺血性脑卒中发生后的一种继发性机体免疫功能障碍，也称为脑卒中诱导的免疫抑制综合征，是以淋巴细胞、细胞因子产生减少，单核细胞计数和功能降低，干扰素－γ缺陷为主要特征。在对啮齿类动物脑梗死模型的研究中发现，缺血性脑卒中发生后数小时内白细胞计数、细胞因子和炎性反应标记物表达升高，这和人体的情况相同。急性期过后１～２d内出现显著的免疫抑制，尤其是大面积脑梗死的患者。主要表现为淋巴细胞减少，单核细胞功能活性下降，抗炎细胞因子上调，淋巴细胞凋亡和脾萎缩。这也是导致脑梗死后患者死亡的主要原因之一。感染常出现在大面积脑梗死的患者，并伴有CD4淋巴细胞计数减少及血浆IL-6和IL-10水平的升高，这些现象均提示存在免疫抑制。脑卒中后免疫抑制的产生可能与免疫反应激活下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴和交感神经系统（SNS）发挥免疫抑制功能有关。目前，重组组织型纤溶酶原激活剂溶栓是目前脑卒中惟一有效的治疗方法，但因其治疗时间窗短，临床普及率低。免疫学的改变在脑梗死病理过程中发挥的某些作用正逐渐得到揭示，但其机制十分复杂，还有待更加深入的研究。免疫和炎性反应既有加重缺血性脑损伤的作用，又有促进组织恢复的作用。对其双重作用的机制尚未完全清楚，免疫系统对中枢神经系统抗原的记忆作用是否与复发性脑梗死有关也无定论。尽管脑梗死的免疫治疗在临床上尚未获得成功，但目前正在进行的临床试验依然值得期待。

再次，研究发现原发性高血压的发生发展与体液免疫相关。免疫治疗在控制原发性高血压的进展中也有积极的前景。

综上所述，免疫学的改变如，炎症反应在心脑血管疾病的发生发展中起重要作用，免疫治疗在心脑血管疾病的治疗中仍有光辉的前景。

图文供稿：江光茜

图文编辑：胡志洁

联系我们：impswx

转载请注明：http://www.rdncm.com/zrzl/15770.html