疑难探究Cockayne综合征CS

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论坛导读：Cockayne综合征（CS），CS又称为侏儒-视网膜萎缩-耳聋综合征；或小头、纹状体小脑钙化和白质营养不良综合征。是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，于年由英国儿科医生Cockayne首次对该疾病进行报道。以进行性生长发育迟滞，小头畸形，眼球内陷，身材矮小，手足大，智力缺陷，皮下脂肪缺失，视网膜色素变性，白内障，视神经萎缩以及因紫外线诱导的DNA修复缺损所致的光敏感。患者一般活不到20岁，国内鲜有个案报道。

流行病学

年，Neill提出本征为一独立的疾病。年，McDonal又报告了一对兄弟病例，遂引起世界各地的注意，至今已有百余例病例报告。CS发病率极低，欧洲报道为0.27/10万，绝大部患者为12岁以下儿童，成年患者较少。由于缺乏有效治疗手段，大多数CS患者死于恶液质伴发的疾病或心脑血管疾患，平均死亡年龄为12岁，最大年龄报道见于日本1例40岁女性患者。

病因病机

目前认为该病属于常染色体隐性遗传，47个染色体，在F组中有额外染色体，即染色体20三倍体。致病基因为ERCC6(65-70%)和ERCC8(20-25%)基因突变。基因突变影响了DNA修复机制中的核苷酸切除修复（nucleotideexcisionrepair，NER）通路。病理检查见中枢神经呈特异性退行性病变。大脑皮质、小脑及视神经萎缩，白质有多发性小钙化病灶。小脑的Pukinje氏细胞脱落，灰质和脑干有脱髓鞘病灶。肾动脉硬化，酷似高血压引起的继发性肾硬化外观。肾小球变性、肾小管萎缩。

临床表现

CS重要临床表现是生长发育障碍伴智力障碍、早老化的特殊面容和光敏性皮肤损害等，另外神经系统受累也是本病特点。

眼部特征：

1．患者自幼视力差，眼球内陷、对散瞳剂不敏感，瞳孔不圆，白内障。亦可出现无泪、虹膜异色等症状

2．黄斑部视网膜色素呈椒盐状变性为突出特征，中心凹反光消失，视乳头呈灰色或蜡黄色改变。

3．眼外肌麻痹，进行性注视麻痹等。

4．视网膜萎缩或色素变性，视网膜电图异常。视神经萎缩。

全身特征：

1．婴儿早期发育及智力尚好，一般多在2岁后发病，4岁最多见。

2．发病初期为皮下脂肪逐渐减少，面部皮肤出现皱缩而呈现一种老年人样面容。

3．毛发细弱，汗少，皮肤对日光敏感，暴露部位皮肤毛细血管扩张，皮肤发红和水泡性表皮剥离，色素沉着及疤痕，面部出现蝶形红斑。

4．生长发育不均匀且生长迟滞，身高，体重、头围均落后于同年龄同性别正常儿童，而且体重不足比身高落后更明显侏儒体形伴脊柱后凸及关节强直，四肢长，手足粗大。肝脾肿大。

5．突颌，鼻低耳大，双侧进行性感音性听力减退，甚至耳聋，常有龋齿。6．患者智力严重障碍，共济失调，肌张力增强，手足徐动症及震颤。7．轻度肾功能损害，血中尿素氮轻度升高，白蛋白偏低。脑脊液细胞数轻度增加，蛋白定量增高。血脂正常，各种内分泌腺功能均在正常范围，脑电图低辐度改变。本病临床表型为一个连续而重叠的谱系，从重到轻依次为脑－眼－面－骨综合征(COFS)、Cockayne综合征Ⅱ型、Cockayne综合征Ⅰ型、Cockayne综合征Ⅲ型及紫外线敏感综合征；另外还有着色性干皮病－Cockayne综合征型。

影像学表现

需根据典型临床表现和特征性的影像学改变对CS作出诊断。

1.x线检查颅内钙化及在某些指（趾）骨有大理石样骨骺。

2.头颅CT/MRI显示双侧基底节钙化，胼胝体变薄，脑萎缩。

基因检测

ERCC6位于人类第10号染色体(10q11.13)，ERCC8位于人类第5号染色体(5q12.1)，ERCC8c._del是中国人群的热点突变。另外少见的XPB、XPD、XPG基因亦可导致Cockayne综合征。

诊断标准

鉴别诊断

1.应与其他侏儒症相鉴别：如原发性侏儒、垂体性侏儒、克汀病等，可根据临床表现及凭借内分泌学检查明确诊断。

2.基底节钙化排除常见的原因还包括先天性Fahr综合征、（假性）甲状旁腺功能减退、年龄相关、弓形虫病、一氧化碳中毒。

3.早老症（progeria）又称Hutchinson–Gilford综合征。亦以儿童早期出现衰老为其特征，可能为常染色体隐性遗传。患者男多于女，一岁以内生长发育正常，以后逐渐发生早老改变。典型病例身材矮小、秃发、皮肤变薄，皮下组织萎缩，指甲短而萎缩，肌肉瘦削，普遍性骨质疏松。童年期即发生动脉硬化，可伴心肌梗塞和脑血管病。智力大多正常。血脂增高，生长激素的生成较正常时减少50%。而本病患者生长激素、血脂、胆固醇与磷脂之比均正常。本病与早老症类似，但它们不同之处就在于，除了早衰之外，本病还体现为身材矮小，手足粗大，四肢相对较长，皮肤对光敏感，患儿精神发育迟滞，视神经萎缩等。

4.与Bloom综合征鉴别：后者多见于犹太人，且呈侏儒，但四肢匀称。

5.Werner综合征：其特征为儿童后期或青年期发生过衰老，亦为常染色体隐性遗传，两性发病率相等。其衰老征象与上二综合征类同，血胆固醇含量一般正常。此外有性腺发育不良。50%的病人有精神发育迟滞，45%的病人发生糖尿病，10%的病人发生肿瘤。

治疗

本病目前缺乏有效治疗手段，应避免日光及紫外线照射，主要对症治疗与营养支持。

预后

多于青少年早期死亡，少数病患可以存活到成年早期。早熟性死亡，此症的老化现象是很显著的。平均存活年龄为12岁。大多数的患者致死原因为肺炎或其他呼吸道感染。

参考文献

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[4]李东晓,杨艳玲.Cockayne综合征的临床及遗传学研究进展[J].中华实用儿科临床杂志,,33(9):-.DOI:10./cma.j.issn.-X..09.

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