下丘脑垂体系统和松果体内分泌

下丘脑和垂体是脑内重要的神经内分泌调节中枢，两者在结构和功能上密切联系，可看作是一个下丘脑-垂体功能单位（hypothalamus-hypophysisunit）。下丘脑-垂体功能单位包括下丘脑-腺垂体系统（hypothalamo-adenohypophysissystem）和下丘脑-神经垂体系统（hypothalamo-neurohypophysissystem）两部分。此外，松果体分泌的激素也参与调节机体的高级整合功能。一、下丘脑-腺垂体系统下丘脑与腺垂体之间没有直接的神经纤维联系，主要通过特殊的血管网络-垂体门脉系统（hypophysealportalsystem）联系。下丘脑内侧基底部的促垂体区包括正中隆起、弓状核、腹内侧核、视交叉上核、室周核以及室旁核内侧。这些区域的小细胞神经元（parvocellularneuron,PvC）分泌多种激素，通过垂体门脉系统运送到腺垂体，构成下丘脑-腺垂体系统，调节腺垂体激素的合成和释放。（一）下丘脑调节肽下丘脑调节肽（HRP）是指下丘脑促垂体区神经元分泌的能调节腺垂体功能的肽类物质。迄今为止，已发现多种下丘脑调节肽：生长激素释放激素（GHRH）、生长激素释放抑制激素/生长抑素（GHIH/SS）、促甲状腺激素释放激素（TRH）、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促性腺激素释放激素（GnRH）、催乳素释放肽（PRP）、催乳素释放抑制激素（PIH）。

生长激素释放激素

GHRH

44肽

↑生长激素分泌

生长激素释放抑制激素/生长抑素

GHIH/SS

14肽

↓生长激素等腺垂体激素分泌

促甲状腺激素释放激素

TRH

3肽

↑促甲状腺激素和催乳素分泌

促肾上腺皮质激素释放激素

CRH

41肽

↑促肾上腺皮质激素分泌

促性腺激素释放激素

GnRH

10肽

↑黄体生成素和卵泡刺激素分泌

催乳素释放肽

PRP

31肽

↑催乳素分泌

催乳素抑制激素

PIH

多巴胺

↓催乳素分泌

下丘脑促垂体区神经分泌细胞分泌的各种激素在功能上分为“促释放激素”和“释放抑制激素”两大类，分别促进和抑制腺垂体的内分泌活动。腺垂体分泌的促激素再刺激外周靶腺的活动，构成“下丘脑-腺垂体-靶腺轴”。下丘脑调节肽通过不同的受体机制调节腺垂体激素分泌。CRH、GHRH、GHIH等激素与腺垂体靶细胞膜相应受体结合后，通过第二信使cAMP、IP3/DG或Ca2+发挥效应；而TRH、GnRH仅通过IP3/DG或Ca2+发挥效应。PIH（多巴胺）作用于多巴胺D2样受体，通过降低细胞内cAMP水平而抑制催乳素释放。PRP促进催乳素分泌的受体机制不十分明确，可能是特异性与孤儿受体家族中的GPR10结合，PRP被认为是GPR10的内源性配基。下丘脑调节肽中的TRH、GnRH和CRH呈脉冲式释放，因而血液中相应的腺垂体激素也呈现脉冲样波动。下丘脑激素的分泌活动受神经和体液调节。下丘脑肽能神经元既接受来自其他脑区的神经纤维支配，也接受外周感觉神经传入信息的调控。神经纤维通过释放神经递质，调控下丘脑肽能神经元的分泌活动。下丘脑神经递质的种类繁多，包括乙酰胆碱、单胺类递质（多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺）、氨基酸类递质（谷氨酸和γ-氨基丁酸）、肽类递质（脑啡肽、β-内啡肽、P物质、神经降压素、血管活性肠肽和胆囊收缩素）等。此外，下丘脑神经元可分泌垂体腺苷酸环化酶激活肽（pituitaryadenylylcyclaseactivatingpolypeptide,PACAP）。PACAP通过垂体门脉系统作用于腺垂体的滤泡星形细胞，激活腺苷酸环化酶，提高细胞内cAMP水平，从而促进某些生长因子或细胞因子的生成，这些因子再以旁分泌的方式调节腺垂体的生长发育和分泌活动。（二）腺垂体激素腺垂体是体内最重要的内分泌腺。腺垂体包括远侧部、中间部和结节部三部分，其中远侧部是腺垂体的主要部分。腺垂体的细胞组成包括有内分泌功能的颗粒细胞和无内分泌功能的无颗粒细胞两大类，后者主要是滤泡星形细胞和未分化细胞。腺垂体的颗粒细胞合成和分泌至少7种激素，其中促甲状腺激素（thyroidstimulatinghormone,TSH）、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropichormone,ACTH）、黄体生成素（luteinizinghormone,LH）和卵泡刺激素（folliclestimulatinghormone,FSH）均有各自的靶腺，分别构成下丘脑-腺垂体-甲状腺轴（hypothalamus-adenohypophysis-thyroidaxis）、下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴（hypothalamus-adenohypophysis-adrenocorticalaxis）和下丘脑-腺垂体-性腺轴（hypothalamus-adenohypophysis-gonadalaxis），通过各自的靶腺发挥作用。因而TSH、ACTH、LH和FSH常被称为促激素（tropichormone）。而生长激素（growthhormone,GH）、催乳素（prolactin,PRL）和促黑激素（melanophorestimulatinghormone,MSH）无靶腺，通过直接作用于靶组织或靶细胞，调节物质代谢、个体生长、乳腺发育和泌乳以及黑色素细胞代谢活动等。1.生长激素GH是腺垂体内含量最多的激素。人生长激素（humangrowthhormone,hGH）由个氨基酸残基组成，分子量，分子结构中有两个二硫键。正常人基础状态下血浆hGH的水平很低，成年男性不超过5μg/L，女性不超过10μg/L。儿童血浆hGH浓度高于成人。GH血中半衰期为6～20min。GH的基础分泌呈节律性脉冲式释放，每隔1～4小时出现一次脉冲，入睡后GH分泌明显增加，约1h达到分泌高峰，随后逐渐减少。青春期GH分泌的脉冲波峰最高，随着年龄增长，分泌量逐渐减少，50岁后睡眠时的GH分泌峰逐渐消失。血浆中的GH以结合型和游离型两种形式存在，结合型占40%～45%。与GH特异性结合的蛋白称为生长激素结合蛋白（GH-bindingprotein,GHBP），分为高亲和力GHBP和低亲和力GHBP两种。高亲和力GHBP与GH的结合占结合型的85%，是血浆中GH的主要存在形式。（1）GH的生理作用GH可促进机体各器官组织的生长发育和物质代谢，此外还参与机体的应激反应。1）促进机体生长GH广泛影响骨骼、肌肉、内脏器官等机体各组织器官的生长，对机体的生长发育起关键性调节作用。GH主要通过促进骨、软骨、肌肉和其他组织细胞分裂增殖和蛋白质合成，从而促进机体生长发育。实验观察到，幼年动物摘除垂体后，生长即停止；但是如果及时补充GH，仍可维持动物正常的生长发育。如果幼年时期缺乏GH，则生长停滞，身材矮小，称为侏儒症（dwarfism），但对脑发育影响不大，幼儿智力正常；如果幼年时期GH分泌过多，则生长过度，患巨人症（gigantism）。成年后由于骨骺已经闭合，长骨不再增长，此时如果GH分泌过多，可刺激肢端的短骨、颌面骨及软组织增生，同时结缔组织中透明质酸和硫酸软骨素聚集，患者出现手足粗大、鼻大唇厚、下颌突出、内脏器官增大等表现，称为肢端肥大症（acromegaly）。2）调节代谢GH对蛋白质、脂肪和糖代谢发挥广泛而迅速的调节作用。对蛋白质代谢：GH促进氨基酸转运进入细胞内，加强DNA和RNA的合成，促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解，因而尿氮生成减少，机体呈正氮平衡。GH促进蛋白质合成的作用与其促机体生长的效应相互协调。对脂肪代谢：GH可激活对激素敏感的脂肪酶，促进脂肪氧化分解，体脂肪含量减少，血中游离脂肪酸增加，进一步在肝内氧化以提供能量。对糖代谢：GH可降低骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的摄取与利用，促进肝细胞糖异生，抑制糖的消耗，导致血糖升高。GH分泌过多的患者可出现血糖过高，甚至出现糖尿，称为垂体性糖尿。（2）GH的作用机制GH与靶细胞膜上的生长激素受体（growthhormonereceptor,GHR）结合发挥效应。GHR是由个氨基酸残基组成的跨膜糖蛋白，为催乳素/促红细胞生成素/细胞因子受体超家族成员之一。GHR属于结合酪氨酸激酶受体，受体分子结构中没有酪氨酸激酶的结构域。GH分子结构中有两个与GHR结合的位点，当GH与两个受体亚单位结合后，GHR二聚化（dimerization）。二聚化受体的胞内结构域吸附并激活胞浆可溶性酪氨酸激酶-Janus激酶2（JAK2）。激活的JAK2使其自身及GHR磷酸化，并与磷酸化的受体一起将下游的信号转导与转录激活因子（signaltransducerandactivatortranscriptions,STATs）磷酸化而激活。STATs转入细胞核内，使转录因子磷酸化，加速DNA转录过程，促进蛋白质合成。此外，GHR激活还可以通过SHC-MAPK、IRS-PI3K、PLC-DG等多条信号转导途径，发挥其调节新陈代谢和细胞增殖与分化等多种生物学效应。GH还可以通过诱导靶细胞产生一种肽类物质-生长素介质（somatomedin,SM）间接发挥其促生长作用。SM的化学结构和功能与胰岛素相似，故又称为胰岛素样生长因子（insulin-likegrowthfactor,IGF）。（3）GH分泌的调节1）下丘脑GHRH和GHIH对GH分泌的调节腺垂体GH的分泌受下丘脑GHRH和GHIH的双重调节。下丘脑弓状核和腹内侧核神经元分泌GHRH，GHRH既可刺激腺垂体合成和分泌GH，也能诱导分泌GH的细胞增殖。下丘脑室周区前部神经元分泌GHIH，GHIH不仅抑制GH的基础分泌，也可抑制其他一些引起GH分泌的因素，但是没有直接抑制GH细胞增殖的作用。GHRH通常对GH的分泌起经常性的调节作用，而GHIH则是在应激刺激导致GH分泌过多时才发挥其对GH分泌的抑制作用。下丘脑GHRH的调节作用占优势，其脉冲式释放决定了GH的脉冲式分泌。2）反馈性调节GH对下丘脑和腺垂体具有负反馈调节作用，抑制GHRH和GH的分泌。此外，GH也可通过刺激IGF-1释放，间接抑制GH的分泌。IGF-1能抑制腺垂体细胞GH的基础分泌以及GHRH引发的GH分泌，表明IGF-1可在下丘脑和腺垂体两个水平调节GH的分泌。IGF-1还能刺激下丘脑释放GHIH，抑制GH的分泌。3）睡眠的影响睡眠时GH的分泌量占全天分泌量的70%。在不同的睡眠时相中，GH分泌量不同。进入慢波睡眠后，GH分泌明显增加，转入异相睡眠后，GH分泌减少。4）代谢因素的影响低血糖是刺激GH分泌最有效的因素。低血糖可提高下丘脑GHRH神经元的兴奋性，GHRH释放增多，促进GH分泌，从而减少外周组织对葡萄糖的利用，保证脑组织摄取和利用葡萄糖。相反，血糖升高可促进GHIH和抑制GHRH释放，使GH分泌减少。此外，血中氨基酸增多可刺激GH分泌，而游离脂肪酸增多则抑制GH分泌。5）其他激素的影响甲状腺激素、雌激素、雄激素和胰高血糖素都能刺激GH分泌。青春期血中雌激素或睾酮等性激素水平升高，可明显促进GH分泌，促进青春期的生长发育。6）神经递质的调节多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、5-羟色胺、γ-氨基丁酸，以及阿片肽、胆囊收缩素和血管活性肠肽等肽类递质参与GH分泌的调节。2.催乳素催乳素（PRL）又称泌乳素、生乳素或促乳素，是由个氨基酸残基构成的多肽激素，分子量为。PRL的分子结构是由三个二硫键形成的三环结构。PRL与GH的化学结构十分相似，故二者有一定的交叉作用。成人血清中PRL基础分泌量低于20μg/L，妊娠期腺垂体PRL细胞的数量和体积均增加，妊娠末期PRL分泌可高达～μg/L。PRL的半衰期约20min，主要经肝和肾清除。PRL受体与GH受体属于同一受体家族，分布较广泛。（1）PRL的生理作用PRL对乳腺和性腺发育及分泌、应激反应、免疫调节均起重要作用。1）对乳腺的作用PRL可促进乳腺生长发育，引起并维持泌乳。PRL在女性青春期、妊娠期和哺乳期的作用有所不同。青春期女性乳腺的发育受GH、PRL、雌激素、孕激素、糖皮质激素及甲状腺激素共同作用，主要是促进乳腺间质和脂肪组织的发育。在妊娠期，随着PRL、雌激素和孕激素分泌增多，乳腺组织进一步发育，但并不泌乳，这是由于高水平的雌激素和孕激素抑制PRL的泌乳作用。分娩后，雌激素和孕激素水平下降，PRL启动和维持乳腺泌乳。2）对性腺的作用PRL对卵巢的作用比较复杂，具有双相调节作用。小剂量PRL促进雌激素和孕激素的合成，但大剂量PRL则具有抑制作用。PRL一方面增加卵巢内LH受体的数量。随着卵泡的发育成熟，卵泡内PRL含量增加，与其受体结合后，可刺激LH受体的生成，增强LH的促进排卵、生成黄体和分泌雌激素、孕激素的作用。另一方面，PRL增加孕酮的水平。PRL促进脂蛋白受体复合物的形成，增加孕酮生成的底物。同时，PRL可降低孕酮的分解。此外，大剂量PRL可加快下丘脑多巴胺的更新速率，抑制GnRH对LH分泌的促进作用，并降低卵巢对LH的反应性。临床上患闭经溢乳综合征的患者，由于血中PRL水平异常增高，因而出现溢乳现象，同时高水平的PRL可抑制下丘脑GnRH的分泌，使腺垂体LH和FSH分泌减少，患者出现无排卵和闭经等情况。PRL对睾丸功能也有影响。PRL可促进男性前列腺和精囊的生长，增强LH对睾丸间质细胞的作用，增加睾酮的合成。而慢性高PRL血症可降低睾酮水平和减少精子生成，导致性功能减退。3）参与应激反应在应激状态下，血中PRL浓度升高，而且通常与ACTH和GH水平的增加同时出现。因而，PRL是应激反应时腺垂体分泌的三大激素之一。4）免疫调节PRL可作用于淋巴细胞上的PRL受体，促进淋巴细胞的增殖，刺激B淋巴细胞分泌IgM和IgG，增加抗体的生成。此外，某些免疫细胞（如T淋巴细胞）可以产生PRL，以自分泌或旁分泌的方式调节机体免疫功能。（2）PRL分泌的调节腺垂体PRL的分泌受下丘脑PRP与PIH的双重调节，分别促进和抑制PRL的分泌。通常PIH的抑制效应占优势，下丘脑病变、切断垂体柄等可使PRL分泌增加。PIH即多巴胺，给予多巴胺合成的前体物或受体激动剂可减少PRL的分泌。哺乳期，婴儿吸吮母亲乳头可刺激下丘脑PRP释放，进而刺激腺垂体分泌大量PRL，增加乳腺泌乳。此外，应激刺激、睡眠、紧张等刺激均可增加PRL分泌。TRH、血管活性肠肽、5-羟色胺、内源性阿片肽、雌激素和甘丙肽等促进PRL的分泌；而糖皮质激素、甲状腺激素等则抑制PRL的分泌。PRL可易化下丘脑正中隆起处的多巴胺能神经元，通过负反馈调节，抑制PRL的分泌。3.促黑激素MSH主要由哺乳动物垂体中叶分泌。但是人类垂体中叶已经退化，MSH主要由腺垂体促肾上腺皮质激素细胞分泌。MSH是由含有个氨基酸的大分子前体蛋白质，即阿黑皮素原（proopiomelanocortin,POMC）降解而成。MSH有三种类型：α-MSH（13肽）、β-MSH（18肽）和γ-MSH（12肽）。人的MSH主要是β-MSH。血浆中β-MSH的浓度为20~ng/L，半衰期约10min。MSH的主要作用是刺激黑色素细胞内的酪氨酸转化为黑色素，同时使黑色素颗粒在细胞内散开，加深皮肤、虹膜和毛发等的颜色。此外，MSH可能参与调节生长激素、醛固酮、CRH、胰岛素和LH等激素的分泌，并且与其他神经肽共同作用，抑制摄食。4.促（靶腺）激素腺垂体分泌TSH、ACTH、LH和FSH四种促激素。TSH、LH和FSH都是由α和β两个亚单位构成的糖蛋白。ACTH由POMC经蛋白水解酶降解产生，另外两种产物分别为MSH和β-促脂素。TSH可全面提高甲状腺的功能，促进甲状腺激素的合成和释放，刺激甲状腺腺细胞增生，甲状腺增大，血流增加。ACTH的主要作用是维持肾上腺皮质的正常结构，调节肾上腺皮质激素的合成和分泌。LH和FSH在青春期前血中浓度较低，青春期在下丘脑GnRH的刺激下分泌量增加。成年女性LH和FSH水平随月经周期而变化。二、下丘脑-神经垂体系统神经垂体是神经组织，不含腺细胞，不能合成激素。下丘脑与神经垂体之间有直接的神经纤维联系。下丘脑视上核和室旁核的大细胞神经元（magnocellularneuron,MgC）合成血管升压素（vasopressin,VP）和催产素（oxytocin,OT），沿神经元较长的轴突-下丘脑垂体束（hypothalamo-hypophysialtract），以顺向轴浆运输的方式运输到达并贮存于神经垂体，构成下丘脑-神经垂体系统，在机体需要时释放入血。VP和OT都是一个六肽环和三肽侧链组成的九肽，两种激素肽链的区别只是第3位和第8位氨基酸残基不同。人类VP的第8位氨基酸是精氨酸，因而常称为精氨酸血管升压素（argininevasopressin,AVP）。VP和OT由前激素原裂解生成后，与同时生成的神经垂体激素运载蛋白一起被包装于神经分泌囊泡中，沿下丘脑垂体束运送到神经垂体。释放时，囊泡以出胞的方式将VP和OT以及各自的运载蛋白一起释放入血。（一）血管升压素VP又称为抗利尿激素（antidiuretichormone,ADH），是调节机体水平衡的重要激素。1.VP的作用（1）抗利尿作用生理状态下血中VP的浓度很低（1～4ng/L）。生理剂量的VP可增加肾远曲小管和集合管上皮细胞对水的通透性，发挥抗利尿作用。VP与肾小管上皮细胞上的V2受体结合，通过Gs蛋白增加细胞内cAMP，激活PKA，促进胞质内的水孔蛋白-2（aquaporin-2,AQP-2）转位到上皮细胞顶端膜，从而增加远曲小管和集合管对水的重吸收，使尿液浓缩，尿量减少。VP缺乏可导致尿崩症，由于肾小管对水的重吸收减少，排出大量低渗尿，引起严重口渴。而肺小细胞癌等恶性肿瘤可分泌异常增多的VP，致使尿量减少，体内水潴留，引起低钠血症。（2）调节血压生理剂量的VP对动脉血压无明显影响。机体脱水或大失血致血容量下降，可引起VP大量释放，VP与血管平滑肌细胞膜上的V1受体结合，通过Gq蛋白激活PLC，经IP3和Ca2+介导，引起血管平滑肌收缩，血压升高。2.VP分泌的调节VP的分泌受体液渗透压、循环血量和其他因素的调节，其中体液渗透压的改变是调节VP分泌最重要的因素。体液渗透压升高通过刺激渗透压感受器引起VP释放，增加肾小管对水的重吸收，使渗透压得以恢复。循环血量减少时，对心肺容量感受器的刺激减弱，迷走神经传入下丘脑冲动减少，解除对VP的抑制作用，VP释放增加。（二）催产素OT与VP在化学结构和生理功能上均具有一定的相似性。例如，OT的抗利尿作用大约是VP的1/，而VP对子宫平滑肌的收缩作用约为OT的1/15。1.OT的作用（1）对子宫的作用OT对子宫的作用与子宫的功能状态有关。OT对妊娠子宫有较强的收缩作用，有利于分娩，但对非孕子宫作用较弱。OT与子宫平滑肌特异性OT受体结合，经Gq蛋白激活PLC，促使细胞外Ca2+内流，通过钙调蛋白和蛋白激酶，引起子宫平滑肌收缩。低剂量OT引起子宫平滑肌发生节律性收缩，而高剂量OT则引起子宫平滑肌强直性收缩。（2）对乳腺的作用OT是分娩后刺激乳腺分泌乳汁的关键激素。当婴儿吸吮乳头时，感觉信息经传入神经到达下丘脑，兴奋室旁核OT能神经元，经下丘脑垂体束至神经垂体，促使OT分泌入血。此反射是经典的神经内分泌反射，称为射乳反射（milkejectionreflex）。OT可促进乳腺腺泡周围的肌上皮细胞收缩，腺泡压力增加，乳汁由乳头射出。同时，OT也有营养乳腺的作用。2.OT分泌的调节OT分泌的调节属于神经内分泌调节。分娩时胎儿对子宫颈的机械牵拉，可反射性引起OT分泌，进一步加强子宫平滑肌的收缩，通过正反馈调节加速胎儿的娩出。吸吮乳头一方面经射乳反射引起OT分泌。另一方面，吸吮乳头还可使下丘脑多巴胺神经元兴奋以及β-内啡肽释放增加，二者均可抑制下丘脑GnRH释放，使腺垂体促性腺激素分泌减少，导致哺乳期月经周期暂停。同时，哺乳期OT的释放，可促进产后子宫的收缩复原。除了吸吮乳头外，性交时阴道和子宫颈受到的机械性刺激，也可通过神经反射促使OT释放和子宫收缩，从而有利于精子在女性生殖道内的运行。三、松果体内分泌松果体是位于丘脑后上部的一个小的内分泌腺体，主要由松果体细胞和神经胶质细胞组成。松果体细胞主要分泌褪黑素（melatonin,MT）和8-精缩宫素（8-argininevasotocin,AVT）两种激素。（一）褪黑素MT是松果体分泌的主要激素。MT的作用与MSH相拮抗，可使两栖类动物皮肤褪色。随年龄增长，MT的合成和分泌逐渐减少，1～3岁时约ng/L，67～84岁时仅约30ng/L（图11-2-15）。MT分泌呈现明显的昼夜周期，白天日照时松果体几乎停止分泌活动，至夜间才分泌MT，凌晨2点达到高峰（图11-2-16）。此外，女性MT的分泌还与月经周期相关，排卵日最低，月经来潮前最高。在哺乳动物，MT主要是通过抑制下丘脑-垂体-性腺轴，抑制性腺发育、性腺激素分泌以及生殖周期活动等。MT还具有镇静、催眠、镇痛、抗惊厥和抗抑郁等作用。此外，MT还参与调节免疫系统，以及心血管、肾、呼吸和消化等器官和系统的功能活动，并具有抗炎、抗肿瘤等功能。MT的分泌受光线照射的影响。视交叉上核在松果体MT分泌的昼夜周期中起关键作用。在夜间黑暗环境中，视交叉上核发出冲动到达颈上交感神经节，通过交感神经末梢释放去甲肾上腺素，作用于松果体细胞膜的β1受体，增加MT的合成和分泌。（二）8-精缩宫素AVT是九肽，其分子结构包括OT的六肽环和VP的三肽链。AVT的作用可能是抑制下丘脑GnRH和腺垂体促性腺激素的合成与释放，从而抑制生殖系统的活动。

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