上海交大吴哲褒三篇文章剑指垂体瘤,自噬凋

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作者：林绍坚、子非鱼

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自噬简单来说就是细胞自己吃自己、废物再利用，而细胞的生老病死与其不无相关。饥饿难耐时，自噬提高细胞的应激耐受力，以便死中求生；伤重难返时，自噬顾全大局，启动凋亡程序，让细胞一命归西。就细胞而言，自噬的“亦正亦邪”就是一把双刃剑，调控平衡最关键。

基于此，手握剑柄的科研者也练就了应对肿瘤细胞的两套剑法：抑制自噬——提高抗癌治疗效果，或激活自噬——诱导肿瘤细胞发生自噬性死亡。而至于后者，上海交大的吴哲褒教授可谓是练得炉火纯青，以点入面，以多巴胺受体激动剂（卡麦角林CAB、溴隐亭）为先锋，先是吊打垂体泌乳素腺瘤；然后全面攻城略地，让多数肿瘤丢盔弃甲，溃败而逃。

那么吴教授的这套剑法究竟是如何练成的呢？各位看官不要着急，且听小编娓娓道来。

初露锋芒

惊现CAB与自噬凋亡间的蛛丝马迹

原以为CAB之所以能让垂体瘤细胞株CH3、MMQ闻风丧胆，是因为它能激活多巴胺2型受体（DRD2），诱导细胞发生凋亡所致。可谁料CAB的外挂竟然不只一个，许多细胞呈现另类死亡的方式，不仅没有出现染色质固缩，反而出现大量的自噬空泡。

而这种自噬细胞凋亡（ACD）现象，则成功地引起了吴教授研究团队的注意。继续抽丝剥茧后发现，CAB先是给AKT/mTOR通路施加压力，硬生生阻断其核心分子（AKT、mTOR）以及下游关键因子（p70S6K、4EBP1）的磷酸化，迫使细胞启动自噬过程；

随后CAB乘胜追击，在自噬溶酶体形成后，酸化溶酶体PH值，阻滞了自噬潮（p62蛋白降解受阻），聚集了大量的细胞无法消化的自噬泡，最终导致肿瘤细胞自噬依赖性的细胞死亡。

而这一点，MMQ的小鼠异种移植模型更是提供了一份有力的佐证。显然，CAB与自噬凋亡间千丝万缕的关系，在一定程度上确实能拔掉肿瘤的爪牙。

重磅出击

DRD5坐镇后方，指挥自噬细胞凋亡（ACD）

事已至此，吴教授深知除了DRD2外，CAB吊打垂体瘤的背后，还有另外一位高人指点。至于这位神龙见首不见尾的高人究竟是谁，该研究团队也是颇费了一番功夫才揭露出了其庐山真面目。

他们先聚焦于DRD2的“同胞兄弟”DRD5，因为活跃于多种生理病理过程的它却在肿瘤领域不显山不露水，而这总归是有些奇怪的。果不其然，实验证明DRD5的激动剂SKF对MMQ和GH3肿瘤细胞的抑制作用与CAB是相似的；尤其是GH3，因其高表达DRD5受体，其抑制效果更加明显。

（只截取了部分结果）

而随后体外（invitro）和体内（invivo）实验并驾齐驱，流式凋亡检测、克隆增殖实验、裸鼠动物模型齐齐上阵，共同证明了DRD5激动剂SKF对垂体瘤细胞GH3具有抑制作用。

（只截取了部分结果）

同样，DRD5激动剂SKF和CAB也会给mTOR信号通路中mTOR、AKT和EIF4EBP1分子的磷酸化加上一把锁，进而启动自噬过程。而究根结底，这是因为DRD5被激活后，可抑制超氧化物歧化酶SOD1，诱导反应活性氧ROS产生。

（只截取了部分结果）

接着自噬溶酶体会因为Ph值更酸而无法正常工作，进而阻滞了自噬潮（autophagicflux），最终导致自噬性依赖的细胞死亡。

而最令人惊喜的是，除了多种类型的垂体瘤，其他肿瘤细胞，如脑胶质瘤（U87、U、SHG66）、肝癌、胃癌（SCG）、结肠癌（SW）等，亦存在DRD5表达，且其激动剂同样可诱导自噬细胞凋亡作用。因而，拓宽DRD5激动剂的应用范围，而DRD5也有望成为新的肿瘤治疗靶点。

（只截取了部分结果）

回归临床

氯喹与CAB搭配火力更足

可即便如此，CAB在驱逐肿瘤一事上也不是无往而不利，临床上总有些患者会出现CAB耐药性，给了肿瘤细胞死灰复燃之机，让科研者们头疼不已。

由于已有研究证明抗疟剂药物氯喹（CQ）可作为自噬溶酶体降解抑制剂，被广泛应用于众多化疗药物的临床试验，增强肿瘤化疗敏感性。因而，吴教授的研究团队则认为CQ与CAB必然能碰撞出不同火花。

而研究发现，无论在体外实验还是在体内实验，CAB与CQ强强联手后，可在激活p62/caspase8/LC3-II复合体后，阻滞自噬潮，诱导细胞凋亡；确实可以全力打压多种类型垂体瘤细胞（无功能，ACTH和GH腺瘤），且对恶性肿瘤如胃癌、肝癌、直肠癌等，也有普遍的抑制作用。

另外，CAB与CQ的联合使用不仅能降低CAB的有效治疗剂量，且能逆转耐药,解决困惑已久的临床难题，但需要进一步的临床试验来证实。两者合用该研究拓宽了卡麦交林药物作用机制的认识。

参考文献：

1.LinSJ,LengZG,GuoYH,CaiL,CaiY,LiN,ShangHB,LeWD,ZhaoWG,WuZB.SuppressionofmTORpathwayandinductionofautophagy-dependentcelldeathbycabergoline.Oncotarget.,6(36):-.

2.LengZG,LinSJ,WuZR,GuoYH,CaiL,ShangHB,TangH,XueYJ,LouMQ,ZhaoW,LeWD,ZhaoWG,ZhangX,WuZB.ActivationofDRD5(dopaminereceptorD5)inhibitstumorgrowthbyautophagiccelldeath.Autophagy,,13(8):-.

3.LinSJ,WuZR,CaoL,ZhangY,LengZG,GuoYH,ShangHB,ZhaoWG,ZhangX,WuZB.Pituitarytumorsuppressionby







































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