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重视生长激素在儿科的规范化应用
一、严格掌握rhGH临床应用的适应证
rhGH虽然为矮身材患者带来了福音，但并非所有矮身材患者均需要或适合rhGH治疗。严格掌握rhGH适应证是规范应用的先决条件，而明确疾病诊断是严格掌握rhGH临床应用适应证的前提。在矮身材的诊断过程中务必根据患者的病史、家族史、临床表现、体格检查和相关实验室及影像学结果等进行分析评估。
在临床诊断过程中尤应注意如下问题。
1．正确评价GH激发试验：
GH激发试验是诊断GHD的重要依据，但该试验在临床应用过程中仍有一定局限性：
(1)GH激发试验反映的是通过胰岛素、左旋多巴、可乐定等药物刺激后GH的分泌情况，并非生理状态下GH的分泌。部分GH激发试验提示“正常”的患儿GH自然分泌量可能低于正常儿童。
(2）GH激发试验影响因素众多，激发试验采用的药物、GH的检测方法以及患儿的性发育状态等均可影响GH激发试验的结果。应用不同的药物激发，出现峰值的时间以及峰值的大小不同；不同实验室采用不同的检测方法和试剂，诊断阈值亦不相同。一部分生长缓慢的青春期前儿童经GH激发试验证实GH水平低于正常，但在青春期再次试验则可能排除GHD的诊断。因此有学者提出，青春发育期前的儿童在GH激发试验前，应进行性激素预激，但对此亦未能形成共识。
（3）GH激发试验的诊断阈值是人为设定的，不同国家和地区采用的诊断阈值不同。目前国际共识和我国采用的标准是峰值＜10ug／L，部分国家则采用更严格的标准如＜7ug／L或5ug／L。
（4）GH激发试验重复性欠佳。采用不同的激发药物、rhGH治疗前后、青春期前后进行GH激发试验，结果均不尽相同。单纯根据GH激发试验结果，GHD误诊、漏诊的情况均可能发生。
GH激发试验虽有一定局限性，但在矮身材疾病的诊断和鉴别诊断方面仍起着非常重要的作用。有人认为，GH激发试验的峰值＜10ug／L可诊断GHD，GH激发试验的峰值＞10ug／L可诊断特发性矮小（idiopathicshortstature，ISS），二者均为美国FDA批准的rhGH适应证，因此，无需进行GH激发试验，矮身材患者即可开始应用rhGH治疗。该观点是非常错误的。首先，其忽视了GH激发试验的诊断意义。GH激发试验不仅是GHD诊断的重要依据，而且结合IGF-l、IGF-1生成试验、GH自然分泌量测定等还可进行GH受体缺陷、生长激素神经分泌功能障碍的诊断。其次，该观点混淆了ISS和非生长激素缺乏症矮身材的定义。非生长激素缺乏症不仅包括ISS，而且还包括目前已经明确病因的非生长激素缺乏导致的身材矮小，如Turner综合征、Prader-Willi综合征（PWS）、SHOX基因缺失、Noonan综合征等。另外，在诊断不明的前提下，仅仅因为身材矮小而开始rhGH治疗，难以确定正确的治疗方案，也不能保证治疗的安全性。
2．明确ISS患儿的诊断：
关于ISS的诊断尚存在争议。ISS实质上是一组目前病因未明的导致身材矮小的疾病总称。与正常儿童相比，ISS患儿GH激发试验GH峰值＞10ug／L，但基础GH水平、GH峰值以及总的GH分泌均较正常儿童低（-0.48SDS，-0.36SDS、-0.76SDS）；25％患儿IGF-l降低或处于正常低限，也有部分患儿IGF-l水平正常或升高，但存在IGF-l抵抗。
随着下丘脑-GH-IGFl轴功能和基因学的深入研究，越来越多的证据表明，目前诊断特发性矮身材（idiopathicshortstature，ISS）的患儿可能存在下丘脑-GH-IGFl轴功能的异常。虽然患儿GH激发试验结果显示正常，但因未常规检测患儿24h或12h生长激素自然分泌状态，而未能发现可能存在的GH自然分泌量降低；GH启动子功能异常影响了GH自然分泌而不影响GH激发试验峰值；GH分子异常，导致GH缺乏生物活性；GH信号转导途径中相关基因缺陷导致对GH的反应性降低，如GHR、STAT5b、ALS、IGFl、IGFlR基因异常等。随着基因分析技术的临床广泛应用，在ISS患儿中可能会发现更多的GH-IGFl轴相关基因或信号分子异常，从而将明确病因的疾病从ISS中分离出来。
3．正确评价预测成人身高的作用：
美国FDA将正常身高定义为男性.0cm，女性.9cm以上。目前临床缺乏科学、有效、适合中国矮身材患儿的预测身高评价方法。通常采用的Bayley-Pinneau（B-P）法是基于20世纪50年代对英国健康儿童的观察资料，并不适合中国矮身材儿童身高预测。且研究发现骨龄落后的程度可影响预测身高的准确性。骨龄延迟约2年的患儿平均成人身高接近预测成人身高，骨龄延迟大于2年患儿的成人身高远远低于预测成人身高，无骨龄延迟患儿的成人身高大大超过最初的预测成人身高。预测身高的不准确性使之不能成为开始rhGH治疗的指标，临床不宜单纯根据预测身高决定是否开始rhGH治疗。
4．明确rhGH治疗的临床使用范围：
除美国FDA推荐的rhGH适应证外，国内外虽有临床资料显示中枢性性早熟、先天性肾上腺皮质增生症、先天性甲状腺功能减低症等患儿原发病经治疗后，出现持续生长落后、预测成人身高明显受损时给予rhGH治疗可改善生长情况，但尚需更多循证医学依据，目前不作为常规临床应用。因目前缺乏科学的心理评估手段，rhGH也不应用于以改善矮身材患儿心理行为为目的的治疗。
此外，身高受遗传、内分泌、营养、疾病等诸多因素的影响，有明显的种族及个体差异。rhGH不可用于单纯以改善身高为目的正常偏矮儿童的治疗。在工作或生活过程中，社会也应避免对身高的歧视或误导。
二、坚持rhGH规范化治疗
规范化治疗是获得较好疗效，减少不良反应的保证。矮身材患儿一旦明确诊断为rhGH治疗的适应证，即应坚持规范化治疗。
1．开始用药的时间：
除GHD外，其他适应证的起始治疗时间因年龄及生长发育学指标各有不同。ISS起始治疗的年龄为5岁；小于胎龄儿（SGA）≥4岁身高仍低于同年龄、同性别正常儿童平均身高-2SD时考虑治疗；Turner综合征患者身高位于正常女性儿童生长曲线的第5百分位数以下时，即应开始rhGH的治疗，甚至可在2岁时开始治疗；PWS的起治年龄目前尚未统一，但普遍认为在肥胖发生前（通常2岁左右）开始rhGH治疗是有益的。
2．治疗剂量：
在一定范围内，rhGH治疗存在剂量依赖效应，但治疗剂量并非越大越好。有研究显示，低剂量长疗程的治疗可获得更好的终身高。治疗剂量与病种、青春期状态等有关。不同疾病的起始治疗剂量有所不同，GHD患者剂量较低，Turner综合征、SGA以及ISS的治疗剂量稍大。青春期前治疗剂量稍小，而青春发育期治疗剂量稍大。但最大量不宜超过0.2U／（kg/d），长期超生理剂量的rhGH应用尚需要更大样本、远期的安全性监测资料。
3．治疗疗程：
rhGH治疗疗程视病情需要而不同。身高SDS随着治疗时间的延长而不断改善。为改善成年身高，rhGH治疗应至少持续1年以上。短期特别是半年以内rhGH治疗难以达到改善终身高的目的，临床不予提倡。
4．停药时机：
治疗后身高大于正常成人身高减2个标准差；或接近成年身高，即生长速率＜2cm／年，男孩骨龄16岁，女孩骨龄14岁可考虑停药。但患儿及家长满意度、经济原因等多为影响停药的常见因素。为改善体成分、脂代谢、心功能等，GHD、PWS患者可用至成人期，但治疗剂量较小。
5．疗效评估：
在治疗过程应根据患者的治疗效果、体重变化、青春期状态和IGFl水平进行剂量调整，并注意进行疗效评估。在患者依从性好，且在治疗剂量合适的情况下，若生长速率未增加，血清IGFI水平未增加，通常提示治疗无效，需进一步评价诊断是否正确。在最初治疗2年后，若血清IGF-l水平高于正常范围，特别是持续高于2.5SDS，应考虑减量或停药。
rhGH治疗总体应遵循个体化原则，采用早治疗、足剂量、长疗程。在rhGH治疗评估过程中，还应充分考虑医疗资源的合理配置，特别是投入与效益比、获益与风险评估，临床医师不宜单纯以社会、家长、患者对身高的满意度来决定治疗及疗程。
(来源：医学界儿科频道)
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