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综述长效生长激素新进展
作者SaengerPH等单位美国医院儿科原题Long-ActingGrowthHormone:AnUpdate.报道据《EndocrDev》年12月报道
01
生长激素治疗的历史回顾和生理学原理
在20世纪50年代晚期，Raben从人类尸体垂体中分离并提纯了生长激素（GH）。但由于供体有限，只有少数生长激素缺乏症（GHD）儿童患者能够使用，并从治疗中收益。在年前研究人员一直尝试人工合成人生长激素，但都没有成功，随着重组人DNA技术的发展，人们开始大量合成22-kDa大小、由个氨基酸组成的人生长激素，成千上万患者因此获益，他们的身高获得增长，体内新陈代谢得到改善。
1.1每日接受重组人生长激素治疗是否符合生理需求？
生长激素由垂体前叶的生长激素细胞合成，下丘脑GH释放激素（GHRH）和Ghrelin可刺激分泌，生长抑素和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）则抑制其分泌。生长激素的释放受到严格而复杂的控制，呈脉冲式释放，平均每3个小时向外周循环释放一次（每天约6～8次），主要在慢波睡眠阶段释放。GH分泌主要受到GHRH和生长抑素的调节，同时还受到其他多种因子的控制，如Ghreliin、糖皮质激素、甲状腺激素、营养和青春期状况、骨龄和其他代谢和年龄相关机制的调节，在上述机制的共同作用下达到最佳的生理作用。这一复杂的理论调节系统不仅有理论上的益处，还具有重要的临床意义。儿童和成人GHD患者接受GH治疗的方案中，包括之前的以及现在正在使用的，都不能完全模拟GH的生理性分泌（图1）。尽管生长激素替代治疗是非生理性的，但是已经积累了多年的安全性使用数据，能够促进身高线性增长，且不会出现重大的安全隐患。
图1GH生理性脉冲释放、GHD患者和每日一次皮下注射GH替代疗法的24小时hGH浓度。
早期的GH用药方案为每周肌肉内注射2～3次，很快就被更加方便和耐受性好的每日皮下注射所代替。有研究表明，GHD患者接受GH每日一次皮下注射给药可以有效的促进IGF-1生成，与每周2～3次肌肉注射相比更早地促进身高线性增长，也优于连续静脉输注给药和更符合生理状况的脉冲式给药。但是目前标准方案疗效和耐受性同样带来依从性的问题。
1.2生长激素治疗的依从性：依从性差降低治疗效果
一旦GHD患者都能够接受重组人生长激素（rhGH）治疗，对给定治疗方案的依从性就成为影响临床疗效的主要因素。某种治疗方案的短期和长期效果受多种因素影响，包括对该方案的依从性、对临床治疗主观的和/或客观的改进、经济负担、文化和/或宗教信仰以及其他因素等。对长期GH治疗内在依从性的差异也会影响治疗效果。对良好依从性构成障碍的因素包括：给药的设备类型（包括机械特性、操作复杂性、是否需要重新准备设备以及重装药品）、给药的频率和途径、注射引起的疼痛、由于保险或者药房原因导致的药物供应不及时、父母或者患者的感知利益和处方改变以及其他原因。在临床工组中，有多种方法来评估患者的依从性（表1），包括患者或者父母对GH剂量的自我报告、回忆2次随访间漏用的次数、收集已经使用的药瓶、随访时核对使用设备记录、药物流通率的专业药房记录。大量证据表明，患者自述的记录与各种方法记录的依从性存在差异。
Cutfield等的研究纳入例年龄为12.1±0.6岁的儿童患者，均接受GH注射治疗，结果显示，当以患者要求的GH药瓶数量或者返回到诊所的空GH药瓶数作为客观数据来评估依从性的时候，仅有34%显示依从性好（平均每周漏用次数不超过1次），这些患者的线性增长数据[检测生长速率（HV）标准差值（HVSDS）]要好于依从性差的患者，表明这些评估方法与父母或者患者基础的数据相比具有更高的可靠性（图2）。
图2与GH治疗依从性相关的6～8个月治疗的HVSDS：高（n=30），每周漏用药次数≤1次；中等（n=51），每周漏用药次数1～3次；低（n=29），每周漏用药次数≥3次。均值±SD。**P＜0.01；***P＜0.vs.高依从性。
Miller等的研究同样显示，GH治疗依从性（根据药物流通率的专业药房记录计算得出）对患者的生长速率Z值具有积极地影响。Rosenfeld和Bakker对例接受GH治疗的成人和例儿童进行问卷调查显示，例儿童的父母正在接受或者曾经接受GH治疗，66%～77%的患者被列为依从性差，这种情况在青少年中尤为突出。与依从性差相关性最强的因素包括：对漏用GH的重要性没有足够认识、注射导致的不适感、对治疗结果不满意、未与医疗机构人员进行充分沟通。使用用户友好型GH注射设备、增加监测频率、加强患者父母教育、增强与医疗机构人员的沟通等措施可以改善患者的GH依从性（表2），但是在进行每日一次注射使用时依然存在某些固有的障碍。因此，研究人员更专注于改善治疗结果和降低患者对GH治疗的不依从性，包括改变用药途径（口服或者经鼻使用肽基或者非肽基GH促分泌物，经皮肤或者肺脏给予GH）、使用新颖的注射设备、或者通过缓释技术及其他各种方式延长rhGH半衰期。
表2改善对治疗方案依从性的策略
02
长效或者缓释生长激素制剂
多年以来，儿童内分泌学家一直致力于研究长效rhGH制剂，从而可以减少每日注射引起的不便，改善患者对治疗的依从性。经过最近20余年的努力，这一期望已经接近现实。
为了解决依从性差所导致的问题，改善和/或提高临床效果，减少对药物的浪费，研究人员已经提出了多种方法并通过试验进行验证，主要方法包括长效制剂、缓释剂、或者延长rhGH半衰期，这些方法都有希望改善患者对治疗的依从性。这些新奇的治疗方法暗示新剂型与每日一次剂型相比会更方便，而且具有非劣效性的安全性和疗效，并不会增加患者和/或医疗机构的经济成本。在20世纪70年代晚期，人们只能从人类尸体垂体中提取hGH，Lippe等将含15%的GH凝胶对患者进行肌肉注射，每周注射两次，发现与每周注射3次GH水溶液的标准疗法相比在第一年具有相似的生长速率，但是在第二年生长速率出现下降，即使在对体重进行校正用药剂量后依然无改善。
此后，研究人员开始致力于rhGH缓释剂的研究，包括使用锌离子（Zn2+-hGH二聚物）做为稳定剂将rhGH储存在分泌颗粒中，将hGH包裹在水凝胶、微球和微胶囊中，通过对hGH分子进行结构修饰或者连接其他基团来延长其半衰期。有些企业则通过改进注射设备或者注射系统（经皮肤、经肺脏、或者鼻内给药）简化患者用药，提高患者依从性，每种方法都要克服研发中遇到的困难，需要大量的经费，并且要取得不劣于现有每日一次注射标准疗法的效果。
2.1NutropinDepot
在20世纪90年代，一种新型药物低温技术应用于大分子多肽，包括rhGH，这种技术最初用于稳定小分子药物。Johnson等将hGH包裹在由聚乳酸-聚羟基乙酸（PLGA）构成的生物可降解微球中，PLGA是一种多聚体，具有可降解的结构，研究显示其在猴和大鼠体内可以使hGH升高持续一个月。
随后该产品应用于成人和儿童，临床效果令人期待。目前唯一上市的长效制剂是由美国基因泰克公司（SanFrancisco,Calif.,USA）生产的NutropinDepot。美国食品和药品监督管理局在年批准NutropinDepot用于儿童GHD的治疗。这种剂型使用了ProLease（Alkermes,Inc.,Cambridge,Mass.,USA）药物分散系统，这是一种由PLGA制成的微球，内部装有锌稳定的rhGH微粒。一项多中心开放研究评估了NutropinDepot的安全性和疗效，该研究纳入74例青春期前GHD儿童患者，用药前的HV为4.5±2.3cm/年，用药6个月时为8.4±1.2cm/年，用药12个月时为7.8±1.8cm/年，与常规每日一次皮下注射疗法相比生长速率略有下降。常见的与注射部位相关的不良反应包括硬结（60%）、红斑（54%）、注射后疼痛（36%）和脂肪萎缩（11%）。未报道严重不良反应和死亡发生。接受NutropinDepot的每月注射一次（0.15mg/kg）或者每个月注射两次（0.mg/kg）的药代动力学（PK）和药效动力学（PD）研究显示，GH水平可以持续升高11～14天，IGF-1水平持续高于基线水平16～20天。多次给药6个月之后，GH、IGF-1和IGF结合蛋白-3的峰浓度和谷浓度未出现渐进性累积。NutropinDepot在年因为“继续生产和销售该产品会耗费公司巨大的资源”而退出市场。从那时起，多家公司进行了聚合物微粒或者微胶囊的研发。这些材料包括PLGA、羟乙基甲基丙烯酸酯葡聚糖、单甲氧基聚乙二醇共丙交酯和透明质酸钠。PLGA在活体组织中降解时，或者与活体组织相接触的疏水界面发生变形时，会形成酸性环境，PLGA微球研发的难点在于如何利用其自身的化学特性保护GH在酸性环境中不被破坏。新型材料正处于研发之中，需要进行进一步的可用性、安全性、疗效相关的研究。
2.2聚乙二醇化生长激素剂型
另一种药理学策略是通过现代聚乙二醇化技术修饰rhGH的化学结构，从而延长其半衰期，这种技术在大约40年前就开始应用于修饰多种化合物。聚乙二醇化技术通过将将聚乙二醇（PEG）亚基与rhGH分子结合，从而增加GH的亲水基团，其在肾脏中的清除率会下降，最终增加其在血液循环中的存留时间。研究人员已经对多种聚乙二醇化rhGH进行了PK/PD特性的研究，结果显示每周一次给药是一种合适的剂型。最新研究的聚乙二醇化rhGH比前代具有更好的PK/PD和疗效。但是，需要进行更多研究评估其长期安全性和疗效。
在欧洲进行的一项2期随机双盲临床研究评估了一种代号为PHA-的聚乙二醇化rhGH的安全性，受试者为成人GHD，结果显示13例患者出现注射部位脂肪萎缩，并且与PEG/GH剂量和IGF-1水平无关，这导致该产品停止了进一步的临床试验。
另一种代号为NNC-的聚乙二醇化GH，将分子量为43-kDa的PEG亚基通过共轭键结合在rhGH位的谷氨酰胺上面，研究已经证实该聚乙二醇化GH每周一次用于健康成人和GHD患者具有良好的PK/PD。一项研究评估了31例儿童GHD患者接受单次NNC-用药后的短期安全性、耐受性和PK/PD数据，未报道显著的短期安全性事件或局部耐受性事件（包括脂肪萎缩），但是IGF-1水平在4个试验用药剂量中都没有达到满意的观测水平。随后，未对此剂型开展进一步的研究。
目前唯一上市的聚乙二醇化rhGH是中国金赛药业生产的金赛增。该产品在年12月开始进行一项针对中国GHD儿童患者的4期开放研究（NCT）。
聚乙二醇化药物用于儿童治疗的主要问题是其安全性。在猕猴身上进行的一项重复剂量毒性研究显示，猕猴接受分子量超过40kDa的PEG亚基最少6个星期后，网状上皮细胞、肾小管细胞和脉络丛上皮细胞会出现细胞空泡化。因为上述原因，欧洲药物管理局（EMA）在年给予了安全警示。这些免疫组化结果是否说明在巨噬细胞和组织细胞的胞浆内单泡中含有PEG（假设是一种生理性清除异物的机制），这需要得到证实，儿童患者接受聚乙二醇化药物后是否也会出现与此类似的反应机制，目前尚不清楚。
2.3LB
年，Kim等研发了一种名为LB（LGLifeSciences,Seoul,RepublicofKorea）的缓释注射用rhGH，将GH与含透明质酸钠和卵磷脂的中链甘油三酯油脂基质结合，共同形成微粒结构（图3）。LGLifeSciences和BioPartners正在全球范围内开展2期和3期临床试验。
图3LB是一种rhGH与透明质酸钠共同构成微粒剂型，为每周注射一次的缓释剂（depot），在注射前是悬浮于中链脂肪酸（MCT）的。
对LB进行PK/PD性能分析试验显示每周一次注射用于成人和儿童是合适的。在欧洲进行的一项随机对照多中心2/3期临床试验评估LB在获得长期疗效和长期安全性的最佳用药剂量，结果显示，GHD儿童患者每周注射一次，剂量为0.5和0.7mg/kg/周，与每日注射方案具有相似的疗效和安全性。LB剂量为0.5和0.7mg/kg/周第一年生长速率约为12cm/年，剂量为0.2mg/kg/周时为9.7cm/年，剂量为0.3mg/kg/周时为12cm/年，这要好于NutropinDepot的数据，NutropinDepot最大剂量第一年的生长速率为7.9cm/年，并且研究中不包含每日一次注射用药对照组。与辉瑞国际生长数据库（KIGS，包含50多个国家近20年中大约60,患者接受GH治疗的生长学数据）的数据相比，LB每周一次用药方案效果不劣于每天一次注射用药，12个月的身高SDS改善值相似（表3）。
表3LB与KIGS比较的数据
最近一项3期多国家随机开放研究比较了LB每周一次用药方案治疗91例儿童患者和每天一次注射用药治疗87例儿童患者的疗效。这是长效GH制剂用于儿童GHD的疗效和安全性的第一个全球3期临床试验报道（图4）。第一年的治疗中，LB组的HV（平均值±SD）为11.63±2.60cm/年，GH每日用药组为11.97±3.09cm/年。LB组的疗效不劣于GH每日用药组，LB组和GH每日用药组的HV最小二乘均数差为-0.43cm/年（99%可信区间-1.45～0.60cm/年）。第二年的治疗中，HＶ降低，这与其他任何GH产品出现的结果类似，但是与其他产品在第二年的数据保持一致。LB治疗可以提高IGF-1水平至正常范围。预计生长速率可以维持24个月，患者获得持久的生长潜力，并且不会过度促进骨成熟。LB的耐受性良好，未出现预料之外的安全性事件。注射部位未出现结节和脂肪萎缩。总之，这使每周注射一次的LB成为儿童GHD患者接受长期治疗的有效备选，研究者将进行更多研究来验证该药物更长期的疗效和安全性。EMA在年8月批准LB用于治疗儿童和成人GHD。但还没有正式进入产品销售环节。LB目前在韩国市场有售。
图4LB（每周一次注射）和GH（每天一次注射）用于GHD儿童患者的前12个月的IGF-1SDS，12至14个月两组均接受LB（每周一次注射）治疗。
2.4蛋白质融合/共轭技术
2.4.1VRS-
Cleland等研发了一种称为VRS-的新型长半衰期rhGH（VersartisInc.,MenloPark,Calif.,USA）。VRS-是一种rhGH的融合蛋白，使用了一种专有的半衰期延长技术，称为XTEN，由AmunixOperating,Inc.（MenloPark,Calif.,USA）授权使用，该技术在rhGH分子的C末端和N末端分别融合了一段亲水氨基酸序列（图5）。
图5VRS-的分子结构，有药理活性部位是rhGH部分，两个无药理活性部分（天然长链亲水性氨基酸）是XTEN1和XTEN2。XTEN1通过增大其亲水性基团的体积延长其半衰期，较少肾小球率过滤。XTEN2通过降低受体亲和力延缓受体介导的清除。
VRS-是一种融合蛋白，分子量为kDa，由大肠埃希氏菌生成。具有药理活性的部分是rhGH域（22kDa），无药理活性的部分是亲水氨基酸序列，特指XTEN1域和XTEN2域。N末端的长链XTEN1域通过增加rhGH的亲水粒径避免rhGH分子在肾小管中被滤出，从而延长rhGH的半衰期。C末端的短链XTEN2域通过降低受体亲和力延长受体介导的rhGH清除。在猴子体内，VRS-的最终清除半衰期为小时。体外研究显示VRS-的效能与rhGH相比降低12倍，但是在体内由于VRS-与目标组织的接触时间延长，其效能是增加的。在第96届美国内分泌协会年会和展览会（ICE/ENDO）上，研究者向参会者展示了VRS-的一项2a期研究的中期报告，结果显示GHD患者接受VRS-每月注射一次，每半月注射一次和每周注射一次的效果与rhGH每日注射一次相当。受试者随机分入三个分组，每月注射一次组的剂量为5mg/kg，每半月注射一次组的剂量为2.5mg/kg，每周注射一次组的剂量为1.15mg/kg，用药时间为6个月。各组的HV数据与KIGS数据库中年龄相匹配患者接受治疗12个月后的数据相比较，每月注射一次组6个月的HV为7.6cm/年，平均年化HV为8.4cm/年，每半月注射一次组6个月的HV为8.7cm/年，平均年化HV为8.3cm/年，每周注射一次组6个月的HV为7.9cm/年，平均年化HV为8.3cm/年（图6）。三个分组之间的数据无统计学差异，VRS-用于青春期前初发的GHD儿童患者安全且耐受性好。患者接受VRS-治疗后，IGF-1水平与基线相比出现显著升高。此外，IGF-1应答在三个治疗组中均能持续存在，无证据表明出现IGF-1积聚。未出现与药物相关的严重不良反应，未出现意料之外的严重不良反应。在超过个注射部位中，未出现硬结和脂肪萎缩。之后进行了6个月的延长试验，每周注射一次组患者的用药方案改为每半月注射一次，3.5mg/kg，结果显示年化HV增加（前6个月的年化HV为7.5cm/年，后6个月的年化HV为9.3cm/年）。年1月将在美国、西欧和加拿大开展一项随机开放标签3期临床试验，使用改进配方的药物。
图6年化生长速率。一项2a期试验，试验药物为VRS-，共有64例青春期前初治GHD患者，随机分为3组，分别为5.0mg/kg每月注射一次，2.5mg/kg每半月注射一次，1.15mg/kg每周注射一次。
2.4.2MOD-
另一种延长rhGH半衰期的方法是用共轭技术将人绒毛膜促性腺激素（hCG）的羧基端肽（CTP）连接到rhGH分子上（ProlorBiotechInc.,NesZiona,Israel）。已有研究表明将hCGβ亚基上的CTP与人促卵泡素（FSHβ）、hCGα、TSHβ或者促红细胞生成素融合后不会影响集结、分泌、受体亲和力或者体外生物活性。但是，研究显示含有CTP的蛋白质其体内效能和循环半衰期会增加。研究者认为hCG与黄体生成素相比具有更长的半衰期，是因为其β亚基上CTP的缘故，于是研究人员在rhGH的N末端肽上融合了一个CTP，在C末端肽上融合了2个CTP，形成了一种新化学结构的hGH，并命名为MOD-。
通过2期和3期临床试验检验MOD-的PK/PD和疗效，结果显示MOD-用于成人和儿童GHD患者，可以达到每周一次注射用药的标准。在2期临床试验中儿童GHD患者接受MOD-治疗显示，6个月的HV达到12.25～14.37cm/年，接受rhGH每日一次注射用药的对照组HV为15.46cm/年（图7）。
图7一项随机对照2期试验纳入56例青春期前初治的GHD儿童患者，接受MOD-治疗，每周注射一次，分为三个剂量组（0.25、0.48和0.66mg/kg/周），对照组接受hGH（34μg/kg/天）每天一次皮下注射。试验组6个月时的平均年化HV为12.25～14.37cm，对照组为15.46cm。
2.4.3ACP-
年出现了一种称为TransCon的新技术，该技术可以延长多种蛋白质、多肽和其他分子的半衰期，同样包括rhGH（AscendisPharmaA/S,Copenhagen,Denmark）。研究者将聚乙二醇化rhGH作为前体药物，将其与TransCon携带体连接，吸收进入血液循环后会在生理pH和体温条件下以预定的速率释放GH，该产品被称为ACP-（图8）。
图8TransCon技术的基本原理。活性前体药物由下面三部分组成：TransCon携带体可以改善耐受性，释放GH分子后会从体内排出；TransCon连接体，将GH分子与TransCon携带体连接在一起，延长药物半衰期，根据体内的温度和pH值将rhGH分子以既定速率释放出来。
一项关于成人GHD的2期研究评估了ACP-的PK/PD，显示其适用于每周一次皮下注射用药，剂量可根据IGF-1进行调整。注射部位仅有轻度反应，无脂肪萎缩。一项纳入青春期前初治GHD儿童患者的2期临床研究正在进行，评估TransConGH的安全性、耐受性和PK/PD。这是一项为期6个月的多中心随机对照试验，根据TransConGH用药剂量分为3组（0.14、0.21和0.30mgrhGH/kg/周），每周给药一次，活性对照组为每天一次注射给药，剂量为0.21mgrhGH/kg/周。中期报告显示，0.14mgrhGH/kg/周组的平均HV为11.9cm/年，0.30mgrhGH/kg/周组的平均HV为14.5cm/年，活性对照组的平均HV为11.5cm/年。未报道严重安全性事件，IGF-1水平与三个治疗组的用药剂量具有依赖性。
2.4.4生长激素白蛋白绑定技术
20世界80年代晚期，Poznansky等成功地将猪GH分子与猪白蛋白结合在一起形成共轭物，使用戊二醛作为交联剂。GH-白蛋白共轭物的PK发生改变，与未形成共轭结构的GH相比在血液中具有更长的清除期，研究者考虑是肾脏排泄GH速率下降所致。但是，该物质在去垂体大鼠身上无促进生长的作用。
随后，研究者合成了Albutropin，这是将hGH与人白蛋白N末端融合形成的一种物质。对大鼠进行皮下注射后显示，Albutropin与GH相比清除率下降了2倍，血浆半衰期增加了4倍。猴子试验显示，Albutropin皮下注射后（0.3mg/kg）半衰期延长了6倍，清除速率下降了8倍。目前，一项评价Albutropin安全性、耐受性和疗效的2期临床试验正在进行，纳入的是成人GHD患者，使用药物为TV-6（TEVAPharmaceuticalIndustriesLtd.,PetachTikva,Israel），同时进行的还有一项纳入受试者为儿童GHD的2期临床试验（NCT，NCT）。
另一种将白蛋白与rhGH分子结合的技术是非共价技术，这种结合是可逆的，称为NNC-（NovoNordiskA/S,Bagsv?rd,Denmark）。通过在rhGH骨架上的单位点突变，使终端脂肪酸与白蛋白之间形成非共价结合。这一修饰方式同样会降低肾脏排泄，延长体内的半衰期。在大鼠和猴子体内进行的临床前试验未出现安全性事件。一项1期随机、单中心、安慰剂对照、双盲试验纳入例健康男性受试者，研究中使用了多个剂量组，最新结果显示NNC-在各个剂量组的耐受性良好。未出现安全性事件和局部不良事件。IGF-1反应具有剂量依赖性。根据IGF-1的反应推测NNC-适用于每周一次注射用药，临床用药剂量为0.08mg/kg/周。一项关于成人GHD的1期试验在年11月已经完成（NCT），另一项单剂量用于儿童GHD的1期试验也已经于年11月完成（NCT）。一项纳入成人GHD的3期临床试验正在招募受试者（NCT）。到目前为止，试验参与者已经接受了4次NNC-用药。长期效果有待验证。
2.4.5LAPS-rhGH
另一项融合技术称为LAPSCOVERY（长效蛋白质/多肽发现平台技术），由HanmiPharmaceuticalCo.,Ltd.（Seoul,RepublicofKorea）开发，这是一种混合型药物，称为LAPS-rhGH（HM60A），将人IgD和IgG4的Fc片段与rhGH结合，形成一种长效的蛋白质混合物，可以启动B族淋巴细胞内的Janus激酶2磷酸化。一项纳入健康成人受试者的1期试验已经完成。正在进行验证安全性、疗效、耐受性和PK/PD的2期试验，受试者为成人GHD，受试者每周或者每两周接受一次HM60A注射，持续24周（NCT）。
03
结论
为了最大程度发挥GH的促进生长作用和其他有益的生理作用，研究者进行了各种各样的技术创新，开发了各种长效、缓释、或者延长GH半衰期的剂型。各种剂型的疗效已经在上文详细记述，如果患者对治疗方案无依从性或者依从性差，则治疗会失败或者不能达到最佳效果。尽管目前标准每日一次皮下注射GH疗法可以改善各种原因导致的身材矮小，改善患者的生长速率和成人终身高，但是每日用药方案有其固有的缺陷，会导致患者依从性差。
与标准的每日一次注射用药相比，每周一次注射用药具有明显优势，在一个典型的5年治疗阶段中，每周一次注射方案可以减少超过次注射，可以给患者带来巨大的方便，患者更易接受，应从性更好。
表4列出了目前常见的技术和长效GH制剂。因为这些技术目前均处于临床前阶段和临床阶段，在开发技术的过程中遇到各种困难，也获得了很多的经验，研究者需要再上一层楼，使所研究的长效GH能够成功用于临床，投放市场。
这些产品要与每日注射方案的生长速率相当；
注射容积小；
针头要细，最好用31号针头（外径0.mm，译者注）；
适用于笔型注射设备；
安全性不劣于每日注射方案；
与每日注射方案对IGF-1的刺激作用类似；
价格与每日注射rhGH相当。
多年以来，儿童内分泌医生一直盼望出现一种长效rhGH制剂，可以减少每日注射方案带来的不便，从而增加患者对治疗的依从性。在过去的20年中，随着技术的进步，这一希望离实现也越来越近，研究人员已经研发出多种长效剂型和缓释剂型，最终会改善患者对GH治疗的依从性，并表现出良好长期疗效、安全性和经济性。
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