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述评年欧洲内分泌协会难治性垂
本文来源：中华医学杂志,,98(20):-.
垂体腺瘤为颅内常见的良性肿瘤，多数表现为良性肿瘤的膨胀性生长特性，大部分肿瘤通过手术或药物即可获得治愈。然而，少部分垂体腺瘤对常规手术、放疗及药物治疗均不敏感，肿瘤继续增大，此部分肿瘤被称为难治性垂体腺瘤。如进一步出现蛛网膜下腔转移或远处转移，即为垂体腺癌。无论是难治性垂体腺瘤或垂体腺癌，其诊断、治疗均十分困难，肿瘤严重影响患者生活质量，甚至危及生命，预后极差。年1月欧洲内分泌学会颁布了《难治性垂体腺瘤和垂体腺癌诊治指南》(以下简称指南)，旨在为难治性垂体腺瘤和垂体腺癌的诊断、治疗和随访提供规范的临床指导。总结指南所提供重要建议，包括：(1)难治性垂体腺瘤和垂体腺癌患者的诊治应该由多学科协作(MDT)多学科小组负责；(2)肿瘤标本需要进行组织病理学分析，包括垂体激素和增殖标志物，必要时对转录因子进行染色，用于正确的肿瘤分类；(3)替莫唑胺单药治疗是难治性垂体腺瘤和垂体腺癌的一线治疗方法；3个周期后可进行疗效评价；(4)替莫唑胺敏感的患者中，建议持续治疗至少6个月。此外，该指南为替莫唑胺治疗后复发的患者、替莫唑胺不敏感的患者以及全身转移患者，提供了详细治疗建议。本文对指南的解读、评论如下。
难治性垂体腺瘤的诊断
垂体腺瘤是颅内常见的肿瘤之一，约占颅内肿瘤的15%，并呈逐年增加的趋势。最新流行病学调查显示，垂体腺瘤的人群发病率由7.5～15/10万上升为75～/10万，上升了近10倍之多。而且，有报道在正常人尸体解剖和影像学检查中，垂体占位发现率高达14.4%～22.5%，提示垂体腺瘤实际发生率远超目前数据，大部分为临床无症状的微小无功能腺瘤。更重要的是，在导致患者出现临床症状体征的肿瘤中，约30%的垂体腺瘤呈现侵袭性生长方式，肿瘤组织向蝶鞍上、前方生长，侵犯下丘脑、第三脑室造成严重的下丘脑反应和梗阻性脑积水；向两侧生长，侵犯双侧海绵窦、包绕颈内动脉等重要结构造成严重的海绵窦综合征；向下、后方生长，破坏鞍底甚至斜坡骨质压迫脑干等重要结构。因此，对于部分侵袭性巨大腺瘤，即使多次手术，并联合放疗和化学治疗，均不能控制肿瘤生长，肿瘤压迫下丘脑、脑干等重要的神经结构；同时，激素分泌型肿瘤所致的高激素水平常常导致糖代谢、蛋白代谢、脂代谢等代谢紊乱，并引发心血管、免疫、凝血等系统严重并发症，严重影响患者生活质量，甚至导致患者死亡。
版世界卫生组织(WHO)分型中，提出了非典型垂体腺瘤(atypicalpituitaryadenoma,APA)的概念，即当肿瘤有丝分裂指数升高、Ki－67≥3%或p53(＋)时，腺瘤可定义为非典型性腺瘤，约占所有垂体腺瘤总数的2.7%～15%。希望借助此定义，对部分侵袭性垂体腺瘤甚至垂体腺癌做到早期发现和早期诊断，改善患者预后。
令人失望的是，在随后的许多验证性研究发现：许多APA在手术全切或大部分切除后，肿瘤生长缓慢，患者长期生存，预后良好；而部分典型性腺瘤(typicalpituitaryadenoma，TPA)却在手术全切后迅速(半年内)复发，且复发后肿瘤生长速度明显加快，更容易造成对周围重要结构的侵袭甚至包绕；即使多次手术，并联合放疗和化学治疗，均不能控制肿瘤生长和激素分泌。由此可见，诊断APA，并不能帮助早期诊断垂体腺癌或者提示肿瘤的增殖活性和患者预后。
医院基于垂体MDT团队多年的研究结果，年在国际上首次提出了难治性垂体腺瘤(refractorypituitaryadenoma)概念，包括以下4个特点：(1)肿瘤生长速度较快，Ki－67指数≥3；(2)即使手术全切，肿瘤短期(半年内)复发；(3)手术、药物治疗和放疗均不能控制肿瘤生长；(4)全身检查未见蛛网膜下腔或其他系统的转移。根据以上诊断标准，年1月至今医院MDT多学科团队先后使用替莫唑胺治疗32例难治性垂体腺瘤和垂体腺癌患者。
版的WHO垂体腺瘤分型中，取消了非典型垂体腺瘤的定义。同时，正式提出了"难治性垂体腺瘤"的概念，虽然未能提出详细诊断标准，但是仍强调：难治性垂体腺瘤的特点是联合手术、放疗及化疗等多种手段，仍不能控制肿瘤生长和(或)激素分泌；增大的肿瘤和(或)高激素水平严重影响患者生活质量甚至危及生命，患者预后较差，但肿瘤尚未出现蛛网膜下腔或远处转移。可见"难治性垂体腺瘤"更多从临床转归角度，对肿瘤进行定义，应充分引起内分泌科、神经外科等临床医师的重视。
如果能在转变之前预测哪些垂体腺瘤会发展成为难治性垂体腺瘤，实现难治性垂体腺瘤的早期诊断，那么对于其治疗和预后将会大有帮助。但是，到目前为止，尚没有明确的分子标志物能够提示难治性垂体腺瘤。Ki－67指数仍是目前评价垂体腺瘤增殖活性最可靠指标。难治性垂体腺瘤和垂体腺癌的Ki－67指数远高于一般垂体腺瘤。因此，对于某些垂体腺瘤(Ki－67标记指数3%，p53广泛阳性)，尤其是Ki－67标记指数10%的病例，要怀疑难治性垂体腺瘤的诊断，需要密切随访。
难治性垂体腺瘤的替莫唑胺治疗
大多数难治性垂体腺瘤早期就表现出侵袭性，手术后很快复发，联合药物治疗、放疗均不能控制肿瘤生长。因此，如果疑诊难治性垂体腺瘤，则需对患者采取更为激进和个体化的治疗和随访。
替莫唑胺作为一种口服的化疗药物，因其为细胞周期非特异性药物，可以抑制各期的肿瘤细胞生长，更适合垂体腺瘤这种缓慢生长的肿瘤。指南建议替莫唑胺单药治疗作为难治性垂体腺瘤和垂体腺癌的一线治疗方法，但是仍有一些问题值得进一步探究。(1)替莫唑胺治疗开始时机：指南建议：针对垂体腺癌，一经诊断即应当尽早开展替莫唑胺治疗。但难治性垂体腺瘤何时开始替莫唑胺治疗，尚无明确标准。文献报道，垂体腺癌患者基本在诊断1年内死亡，但是应用替莫唑胺后5年生存率可达到56.2%，由此可见，替莫唑胺对垂体腺癌的预后产生了颠覆性的作用。而难治性垂体腺瘤，被认为是垂体腺癌的前期。因此，指南倾向于对疑诊难治性垂体腺瘤的患者尽早使用替莫唑胺治疗。一系列研究提示，难治性垂体腺瘤替莫唑胺治疗有效率高达50%～80.6%，5年生存率达到57.4%。结合医院的经验，推荐在以下情况下尽早使用替莫唑胺治疗：①垂体腺癌；②溴隐亭及卡麦角林耐药的泌乳素腺瘤，手术不能全切肿瘤，放疗后肿瘤仍继续生长；如未放疗或放疗未达到最大耐受剂量，可以考虑替莫唑胺与放疗联合使用；③多次手术和放疗均不能控制的垂体促肾上腺皮质激素腺瘤，可以考虑单用替莫唑胺或者与帕瑞肽联合使用；④多次手术、放疗均不能控制的无功能腺瘤，推荐替莫唑胺和放疗联合使用；⑤多次手术、放疗、生长抑素类似物及Pegvisomant等均无法控制的垂体生长激素腺瘤，推荐替莫唑胺单用或与生长抑素类似物、Pegvisomant联合使用。(2)替莫唑胺疗效判定：替莫唑胺应用3个周期后进行疗效评价。针对激素分泌型肿瘤，1～2个疗程后可以出现激素下降，但肿瘤体积缩小，一般出现在3个疗程后[2]。绝大多数难治性垂体腺瘤形状极不规则，建议使用GEHEALTHECAREAW4.5软件对用药前后肿瘤体积进行精确计算，以更准确的判定无功能垂体腺瘤的疗效。我们建议，将替莫唑胺疗效判定标准确定为：①完全有效：肿瘤体积缩小，高激素水平下降甚至达到正常水平，临床症状缓解；②部分有效：肿瘤体积生长停滞，高激素水平保持稳定，不再升高，临床症状未见进展；③无效：肿瘤继续生长，高激素水平继续升高，临床症状继续进展。(3)替莫唑胺治疗的剂量选择：指南建议替莫唑胺治疗难治性垂体腺瘤和垂体腺癌时，使用常用的stupp方案，即：替莫唑胺辅助化疗，mg/m2，1次/d，连续用药5d，休息23d(28d为1个周期)，若耐受良好，从第2个周期以后替莫唑胺剂量可增至mg/m2。综合文献，87.8%的替莫唑胺治疗病例采用此方案。亦有报道建议小剂量持续使用方案(50mg·m－2·d－1，28d为1个疗程)和隔周方案(50mg·m－2·d－1，使用1周，休息1周，2周为1个疗程)等。目前尚缺乏随机对照研究的疗效比较，故我们建议采用经典stupp方案。如果患者尚未接受放疗或放疗尚未达到最大耐受剂量，建议使用替莫唑胺联合放疗方案：放疗的整个疗程应同步替莫唑胺治疗，口服替莫唑胺75mg/m2，1次/d，疗程42d。放疗结束后4周，继续替莫唑胺辅助化疗。(4)替莫唑胺治疗时程：指南建议对替莫唑胺治疗有效的患者持续治疗至少6个疗程。对于胶质母细胞瘤患者，替莫唑胺治疗时程一般为6～12个疗程。但是目前针对替莫唑胺治疗时程尚无明确标准。综合已有病例报道，相比短程治疗(平均8个疗程)，长程治疗(平均26个疗程)，可能更能使患者获益。在替莫唑胺敏感的患者中，长程治疗组的5年生存率为91.7%，5年无进展生存率为61.3%；而短程治疗组5年生存率为54.1%，5年无进展生存率为16.3%。由此可见，指南推荐替莫唑胺治疗有效的患者，建议持续治疗至少6个疗程。但是持续替莫唑胺使用对改善患者预后具有重要意义。
总结
难治性垂体腺瘤和垂体腺癌虽然罕见，但是危害巨大，其诊治离不开MDT多学科合作团队。除了GNAS及USP8突变外，垂体腺瘤的发病机制尚不明确，严重限制了治疗手段的发展。但是，随着遗传学和表观遗传学研究的深入，肿瘤发生和发展机制将会被逐步揭示。根据新发现的靶点，设计开发新的靶向治疗药物，从而达到难治性垂体腺瘤和垂体腺癌的精准治疗。
刘小海等赞赏
