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重组人生长激素
重组人生长激素
人体内源性生长激素(GH)是由脑垂体前叶嗜酸性细胞分泌的一种蛋白质激素，由个氨基酸残基组成（相对分子质量道尔顿），其生理功能主要是促进物质代谢和生长发育。
正常情况下，生长激素HGH呈脉冲式分泌，生长激素（hGH）的分泌受下丘脑产生的生长激素释放素(GHRH)和生长激素抑制激素（GHIH，也称生长抑素SS）的调节，还受性别、年龄和昼夜节律的影响，睡眠状态下分泌明显增加。
重组人生长激素（rhGH）的大规模生产使其临床适应证从最初的预防和治疗生长激素缺乏儿童的矮小症，扩展到促进先天性卵巢发育不全综合征和慢性肾脏病患儿生长，再到烧伤、脓毒症和急性胰腺炎，其临床适应证还在不断扩展中。
重组人生长激素研究历程：
生长激素提取并试用于侏儒症源于年，由于当时人生长激素的来源仅为尸体脑垂体，难以保证临床用量，因此人们开始研究以化学合成和基因重组方法生产人生长激素。
年基因工程的发明人之一、诺贝尔奖获得者波耶尔通过基因重组技术成功合成了重组人生长激素（rhGH），其结构与人垂体分泌的生长激素完全相同。
年7月5日美国威斯康辛医学院的罗德曼（DanielRudman）医师在《新英格兰医学杂志》上发表了论文-Effectsofhumangrowthhormoneinmenover60yearsold（人类生长激素在60岁以上老年人中的应用）。
年，爱德门钱博士在自己亲身体验到HGH的卓越效果后，扩展使用到超过个患者，达到效果。年8月美国FDA（美国食品药品监督管理局）终于正式批准HGH在临床上使用，用来治疗所有缺乏HGH的病人，也包括正常成年人。
生产技术变迁：
第一代：20世纪50年代第一代生长激素制剂，尸源性，从刚死去的人脑垂体中提取的。
第二代：从年基因重组人生长激素问世后，重组人生长激素的生产技术经历了不断改进的过程，从第二代的个氨基酸的生长激素（人类自身分泌的生长激素为个氨基酸），且提取技术有限，是将细菌打碎后提取，含有较多的细菌杂蛋白，甚至细菌所携带的病毒，很容易产生抗体（使用半年以上，抗体产生率达到70%~90%，目前已经退出市场）；
第三代：第三代改进了提取技术，但仍然是个氨基酸的，由于与人体自身分泌的不完全一致，人体免疫系统就会识别、排拆它，抗体产生率仍然较高（使用半年以上抗体产生率可达40%~60%，目前也已经退出市场）；
第四代：第四代成功切除多余的一个氨基酸（目前市场使用仍然较多）；
第五代：现在的第五代生长激素，直接合成与人体自身分泌的完全一致的个氨基酸的生长激素，并采用大肠杆菌分泌型技术，不破坏细菌体，不含细菌杂蛋白，理论上不产生任何抗体。
目前国产生长素在国际上处于领先地位，都已经是五代生长激素。由于蛋白质在液体中不能保持稳定，冻干是保持蛋白质稳定的最有效方法，和注射液相比价格便宜。不过冻干粉剂因存在冻干过程影响，使用半年以上还可能产生2%~4%的抗体。这样的抗体量，几乎可以忽略不计，且抗体本身无害。
重组人生长激素的药理学特性：
重组人生长激素最早被人们认识和运用的作用是促进人体生长，它通过促生长因子或胰岛素样生长因子介导作用于软骨组织，增加骨骼的长度，从而促进人体的线性生长。
目前认为它还有：
1.促进骨骼肌及心肌细胞生长，增强肌力；
2.促进蛋白质合成，增加体内氮贮量；
3.提高营养物质转换率，增强营养治疗的效能；
4.提高1,25-(OH)2D3水平，增加肠道对钙、磷元素的吸收；
5.调节免疫系统功能，增强免疫防御能力等作用。
临床应用及进展：
1.治疗特发性矮小症：国内有人对19例特发性矮小症患儿以重组人生长激素进行治疗，每晚临睡前皮卜注射0.15U/(kg·d)共6个月。治疗前及治疗3个月及6个月时检查生长发育情况、骨龄、总甲状腺功能、TSH、血糖、血胰岛素样生长因子及胰岛素样生长因子结合蛋白3的差异。结果19例患儿身高平均增加(5.8士2.3)cm，年生长速度由治疗前的(3.0士0.9)cm/年增加到(12.8士2.2)cm/年，但体重和骨龄无明显变化。血胰岛素样生长因子和胰岛素样生长因子结合蛋白3浓度较治疗前均显著增加(P＜0.05)。
又有人对特发性矮小症处于青春期前期、青春期中期和青春期后期三组患儿进行rhGH治疗，治疗后的身高、体质量、生长速度和骨龄较治疗前增加，其中在身高和生长速度方面的差异具有统计学意义(p0.05)，青春期前期组患儿治疗后的生长速度改善显著高于青春期中期组和后期组患儿(p0.05)。
三组患儿治疗前后的血糖和甲状腺功能均处于正常状态，且三组间血糖和甲状腺功能无明显差异(p0.05)。三组患儿治疗后的血胰岛素样生长因子1和胰岛素样生长因子结合蛋白3浓度较治疗前均显著增加(p0.05)，其中青春前期组患儿改善程度显著高于青春期中期组和后期组(p0.05)。以上结果说明重组人生长激素对青春期前期特发性矮小症患儿疗效最好。
小儿生长激素缺乏症：过去称垂体性侏儒，因侏儒具有歧视性质，现在不再使用这个名称。除了长不高之外，可能的其他并发症有：引起甲状腺功能减低，肾上腺萎缩，性器官发育障碍、肌肉发育不良、低血糖发生率增加，颅内肿物较多见（常为颅咽管瘤或鞍上和鞍内肿物，可先有生长落后逐渐显著，继之颅压增高出现头痛、呕吐、视力障碍和眼底改变），容易患心血管疾病、成年易衰老和易患骨质疏松等。
2.先天性卵巢发育不全：先天性卵巢发育不全是由Turner在年首先描述，也称Turner综合征。发生率为新生婴儿的10.7/10万或女婴的22.2/10万，占胚胎死亡的6.5%。临床特点为身矮、生殖器与第二性征不发育和一组躯体的发育异常。智力发育程度不一。寿命与正常人相同。母亲怀孕年龄似与此种发育异常无关。
Turner综合征患者除了性发育障碍外，最显著的特征就是身材极度的矮小。统计显示，未经治疗的女性患者要比正常女性矮20~21cm。国外友人对rhGH治疗Turner综合征患儿的4个随机对照试验进行了回顾性研究。4个试验均为期一年，共有名Turner综合征患儿参加，每周接受0.3~0.mg/kg的rhGH。
其中只有一个试验观察到了患儿的最终身高，61名经过治疗的女性最终身高为cm，而对照组未经治疗的43名女性最终身高为cm(平均身高相差7cm,95%可信区问6~8)。rhGH治疗可促进Turner综合征患儿的生长，但她们的身高仍然未能达到正常同龄人的平均水平。其他3个试验均显示，治疗组患儿身高的短期生长速率比对照组快，大约2~3cm/年。
3.治疗充血性心力衰竭：国内张晓梅把26例扩张性心肌病和缺血性心肌病所致的充血性心力衰竭患者随机分为两组，即rhGH治疗组和常规治疗组。前者在常规纠正心力衰竭治疗的基础上，加用rhGH4.5U隔日腹部皮下注射，共1个月。结果显示，rhGH治疗组左室舒张末期内径和左室收缩末期内径显著缩小，左室射血分数明显升高(与常规治疗组比较，P0.05)。rhGH组患者还伴随血浆肿瘤坏死因了-a(TNF-a)水平明显下降，运动耐量也有提高。
4.辅助慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗：COPD目前尚无治愈方法，是慢性呼吸衰竭或慢性呼吸衰竭急加重的常见原因。国内有临床研究显示rhGH能通过促进蛋白质代谢，有效改善COPD患者的营养状况，提高免疫力，对配合病因治疗有积极意义。
5.纠正低蛋白血症：临床上低蛋白血症的情况并不少见，如颅脑损伤和慢性肝衰竭导致的低蛋白血症。无论是蛋白质分解增加，还是合成减少，都会导致机体免疫力下降、感染难以控制、创面愈合延迟、水肿难以消退等棘手问题。楼浩明等证实了从患者颅脑外伤后第3天开始皮下注射rhGH8U/天，连续10天，可使患者在受伤后第8天负氮程度明显降低，并于受伤后10天恢复正氮平衡，而未予干预的对照组则需14天才能恢复正氮平衡(P0.05)。
6.促进创面愈合：创伤修复是多种细胞因了、生长因了和细胞外基质相互作用的复杂的动态过程。应该选择局部还是全身应用生长激素以促进伤口愈合，尚存在争议。陈衡霞把60例伤口不愈合患者随机分为3组，观察到A组按一般方法进行换药的患者伤口愈合时间为(26士3.26)天；B组除换药外，每日2次皮下注射rhGH4U，连续5~7天，患者伤口愈合时问为(17士2.21)天；C组换药时局部应用生长激素，伤口愈合时问为(19士2.14)天。B组和C组伤口愈合时间均明显短于A组(P0.01和P0.05)，说明全身或局部应用rhGH均可促进伤口愈合。
7.治疗严重烧伤：研究证明rhGH能够从细胞分了水平纠正烧伤患者的NK（自然杀伤细胞）细胞数量和免疫功能低下状态，促进烧伤愈合。陈国贤等通过对例严重烧伤患者的随机、前瞻性多中心研究证实，经过rhGH治疗后的患者高血糖发生率显著高于对照组。重度烧伤患者伤后早期机体处于高应激代谢状态，应用rhGH后进一步导致糖代谢紊乱。因此在使用rhGH治疗烧伤的同时，应注意病人糖代谢的变化。目前认为烧伤后7~10日使用rhGH比较合适。
8.治疗急性胰腺炎(SAP)：目前认为生长抑素及其类似物对SAP有确切的治疗价值，它们可以抑制胰腺腺泡分泌胰酶，并抑制炎症反应。但SAP引起的机体负氮平衡、胃肠道黏膜屏障功能受损、免疫功能失调等却无法通过生长抑素纠正。胡雄等研究显示，生长抑素联合重组人生长激素治疗SAP可有助于提高疗效，缩短患者的住院时问，增加血清白蛋白浓度，减少各脏器严重并发症的发生率。
