儿童生长激素缺乏症的治疗

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专题最后更新日期：-06-29

外源性生长激素(growthhormone,GH)临床上已被成熟的用于治疗生长激素缺乏症(growthhormonedeficiency,GHD)。

同时，生长激素治疗也用于儿童和青少年的其他一些特定适应证：

●慢性肾脏病相关的生长不足。

●Turner综合征相关的身材矮小症。

●出生小于胎龄儿相关的身材矮小症。

●Prader-Willi综合征相关的身材矮小症。

●特发性身材矮小症(idiopathicshortstature,ISS)。

●矮身材同源盒(ShortStatureHomeobox,SHOX)基因突变相关的矮小症。

●Noonan综合征相关的身材矮小症。

生长激素的生理作用—生长激素会影响由体细胞进行的多个代谢过程。最广为人知的就是增加体重的作用。虽然生长激素刺激全身生长，但对蛋白质、脂肪和碳水化合物的作用并不平均分配。生长激素增加人体蛋白质含量和骨量，减少全身脂肪含量，由于动员了外周脂肪储备的游离脂肪酸(freefattyacids,FFA)，导致血浆脂肪及肝脏脂肪含量增加。生长激素会拮抗胰岛素促进脂肪酸合成的能力。生长激素刺激软骨生长。随着骨骺板变宽，这一作用最为明显，且使得氨基酸整合入骨骼和软骨增加。生长激素在体内还可刺激软骨吸收硫酸盐，但在体外并无该作用。

生长激素缺乏症的诊断—GHD为临床诊断，基于儿童的生长发育特征，通过生化检查确诊。一旦做出对矮小儿童进行评估的决定，则可进行多项不同的检查。如果GHD为先天性和完全性的，则确诊相对容易。受累儿童表现为：早期严重生长不足，骨龄延迟(如果诊断显著延迟)，中心性体脂分布，生长激素、IGF-1及其主要结合蛋白—胰岛素样生长因子结合蛋白-3(insulin-likegrowthfactorbindingprotein3,IGFBP-3)的血清浓度非常低。GHD婴儿易发生低血糖、迁延性黄疸、男性小阴茎和巨细胞性肝炎。如果观察到低血糖，应开始进行生长激素治疗以防止进一步发作。

对于GHD表现较轻微的儿童，可能更难确定诊断。但是，一旦确诊，此类儿童可以并且应该接受生长激素治疗，直至身高生长停止。一旦确诊为GHD，应立即开始治疗，因为开始治疗的年龄越小，对生长激素治疗的生长反应越好。

用于治疗的生长激素制剂—现有几种生长激素药物制剂被批准用于治疗儿童GHD，大多数GHD儿童接受的治疗为皮下注射生物合成(重组)生长激素水溶液。几个品牌的生长激素可用于皮下给药已有多年，现有的大部分有关生长激素治疗的信息都来自于这些制剂。其生物活性相当，并有相同的自然序列结构。大多数都有便于给药的多次剂量笔式装置可用。每周总剂量相同的情况下，每日治疗的效果优于一周3次治疗。

目前已经开发用于深部皮下给药的生长激素持续释放剂，包括我国、美国之外的少数几个国家可能可用。这些制剂被设计为一周用药1次。这种制剂已与每日给药的水溶制剂进行了直接比较。在一项长期试验中，该制剂使持续接受该药24个月的患者和从每日治疗转为接受该药12个月的患者维持了预期生长速度。患儿显示出持续生长潜能，而不伴骨骼过度成熟。

给药和监测—我们推荐重组生长激素水溶液的初始剂量约为40μg/(kg·d)，皮下注射，一日1次。为了获得最好的生长效应，应尽可能在最小的年龄开始治疗。慢性肾脏病或Turner综合征患儿存在一定程度的生长激素抵抗，因此给予他们稍高的剂量。有时建议晚上给予生长激素，因为理论上来说晚上给药更符合生长激素的生理模式。然而，并没有证据表明这种给药方式疗效更好。

根据IGF-1反应调整剂量—由于不同个体对生长激素治疗的反应各不相同，所以我们在治疗开始或剂量调整约4周后检测IGF-1水平，并根据生长反应及IGF-1水平调整生长激素剂量。治疗目标是获得稍高于平均值的IGF-1水平(高于同年龄和/或青春期发育Tanner分期同期平均值约1个标准差)，因为此IGF-1水平的生长速度通常大于IGF-1均值水平或均值水平以下时的生长速度。这一方法并未普遍应用，但根据IGF-1水平调节生长激素剂量的小型随机试验支持该方法。

ISS（特发性矮小）患儿也根据IGF-1水平给药。ISS患儿通常需要更高剂量的生长激素才能获得与GHD患儿一样的IGF-1水平。

生长反应—应监测儿童身高增长速度以确定生长反应是否充分。

●理想情况下，应将患儿的生长情况与来自接受相似治疗的GHD儿童人群的曲线进行比较；我们通常把目标定为身高增长速度高于曲线的第75百分位数或较平均身高增长速度高1个标准差以上。

●另外一种可选择的方法为，将患儿身高增长速度与无GHD同龄儿童中显示正常身高增长速度的曲线进行比较，但这是一种准确性明显较差的评估生长反应是否充分的方法。在这种情况下，身高增长速度高于曲线的第75百分位数也是定义对生长激素有“良好”生长反应的一个恰当目标。

持续监测—对于开始治疗后4周时IGF-1反应充分的患儿，我们至少每4-6个月(或对于婴儿，每2-3个月)复测身高或体长，每6-12月测量IGF-1水平。我们还每年检测一次甲状腺功能以评估治疗中出现的甲状腺功能减退症，但是这并不常见，除非患者有相关的垂体功能减退。应测量游离T4水平，因为这类甲状腺功能减退症通常为中枢性，单独TSH筛查不能检测出。

反应不充分—如果患儿对生长激素治疗的生长反应不充分，可能的原因包括：

●对生长激素治疗的依从性差

●GHD的诊断错误

●生长激素剂量不足

●患者存在GHD，但伴有轻度生长激素不敏感

为了鉴别上述可能性，临床医师应同患者及家属一起回顾治疗方案，回顾导致GHD初次诊断的资料，并检测IGF-1水平。对足量生长激素治疗缺乏反应(通过生长不充分和IGF-1水平较低而测量到)提示对生长激素的作用相对不敏感，可能对更大剂量的生长激素有反应。

生长激素基因缺失所致的GHD患者偶尔在开始治疗后相对短的时间内产生针对所给予生长激素的中和抗体。因此，这些患者表现为获得性生长激素不敏感，对重组人IGF-1(美卡舍明)治疗有效。在应用生长激素治疗的最初3-6个月内存在典型的初始生长反应、而之后尽管给予足够剂量的生长激素但其生长速率和IGF-1水平突然下降的患者应考虑这一可能性。通过测定抗人生长激素抗体的血清试验和/或确定患者生长激素缺乏是否由生长激素基因缺失所致的基因检测支持该诊断。

对生长激素治疗的反应—当用于治疗GHD时，生长激素治疗显然有效；如果在较小的年龄应用生长激素，患者成人身高可达到父母身高中值目标范围

青春期—若青春期前患者最开始对生长激素治疗反应良好，但之后未能达到所预期的青春期生长突增的身高增长速度，暂时增加生长激素剂量可能使其获益。在一项随机试验中，48例GHD儿童完成了一项研究，该研究比较了青春期间标准剂量的生长激素[43μg/(kg·d)]和大剂量的生长激素[70μg/(kg·d)]。到青春期生长突增结束时，接受大剂量生长激素治疗的儿童比接受标准剂量的儿童约高3.6cm。

对于直到青春期才开始接受生长激素治疗的病例，仅用生长激素治疗可能不能使患儿达到期望的身高，因为生长板可能已显著部分闭合。总之，青春期前应用生长激素的有效治疗比在青春期努力实现生长突增更有效且更符合成本效果。

骨量—青春期骨量呈加速增长，皮质骨和骨小梁骨量在20岁出头达到峰值。峰值骨量很重要，因为它是成人骨量的主要决定因素，而成人骨量是生命较后期骨质疏松症易感性的一个重要决定因素。

与年龄、体型匹配的对照儿童相比，GHD儿童的骨量较低，在接受生长激素治疗期间骨量加速增加。一项针对GHD男孩和女孩的研究中，生长激素治疗5年使得GHD患儿的骨密度Z值增加超过1.5个标准差。这些结果提示生长激素治疗增加GHD患儿的骨量，并加快其向峰值骨量进展。因此，成人期骨量低可能是儿童期起病以及成人期起病的GHD的结果。

总之，GHD儿童和青少年应用生长激素治疗对骨量的增加具有重要作用，实现峰值骨量增加(正常)可能被认为是治疗的另一个目标。因此，重要的是，即使身高生长已停止后仍考虑继续使用生长激素治疗，直至出现骨骼(和身体成分)完全发育(甚至可能在这之后)。

不良反应—儿童接受生长激素治疗一般是安全的，接受重组生长激素治疗的儿童中，出现特发性颅内高压(假性脑瘤)、眼内压升高、股骨头骨骺滑脱和已存在的脊柱侧凸恶化的风险似乎略微更高。这些是否是生长激素本身的真正副作用或其中一些是否与生长激素诱导的快速生长有关，仍不清楚。其他罕见的不良反应为胰腺炎、暂时性男性乳房发育以及痣的生长增加和着色加深但无恶变。腕管综合征、水肿及关节痛在应用生长激素治疗的成人常见，但在儿童不常见。大多数不良反应通常在治疗开始后不久即出现，其中一些可能是由水钠潴留引起的。应用目前所使用的纯化生物合成生长激素时，阻断生长激素作用的抗体产生罕见。

接受生长激素治疗的患儿可能发生胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良疾病，但临床意义似乎很小。一项纳入了23,例接受生长激素治疗的儿童和青少年的国际监测项目发现了18例新发2型糖尿病病例和14例新发糖耐量受损病例。虽然这些数据高于基于历史对照的预期值，但是受累患者数仍很少。

已提出了关于生长激素或其介质IGF-1在癌症风险中可能作用的担忧；这些担忧主要基于更高水平的IGF-1与乳腺癌或前列腺癌风险增加有关的观察结果。针对-年期间接受人垂体生长激素治疗的儿童和成人的一项报道提示，患者发生结直肠癌或霍奇金病的长期风险增加，但这些都是罕见事件，因此需要一个更大型的队列以得出确定性结论。此外，这些结果可能不能泛化至生长激素重组制剂和现代治疗方案，尤其是为确保IGF-1水平保持在正常范围内而调整剂量时。对在现代接受生长激素治疗的患者进行随访调查的数据库进行分析，结果并未提示在儿童期应用生长激素治疗GHD后恶性肿瘤风险增加。特别需注意的是，美国和日本都已对白血病风险进行了广泛研究，发现尽管有几十万的患者年暴露，但新发病例或先前病例复发无显著增加。类似地，儿童期癌症幸存者应用生长激素治疗似乎不会增加出现继发性恶性肿瘤的风险，但某些原发性脑肿瘤患者接受放疗后出现良性脑膜瘤除外。

治疗持续时间—生长激素治疗通常至少持续至身高生长减少到每年低于2.0-2.5cm(1英寸)时。然后应该使用生长激素刺激试验再次检测患者的GHD，以确定是否有代谢适应证应继续进行治疗至成人期。

总结与推荐

●生长激素(GH)通过刺激软骨生长(特别是骨骺板)来促进儿童身高生长。此外，生长激素(GH)可增加去脂体重和骨量，减少脂肪量，但可增加血浆和肝脏的脂质含量。

●如果生长激素缺乏症(GHD)是先天性和完全性的，确诊相对较易。受累儿童表现为严重生长不足以及生长激素(GH)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)及其主要结合蛋白—胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)的血清浓度极低。如果在婴儿期即做出诊断，患儿也可能表现为低血糖、迁延性黄疸、男性小阴茎和巨细胞性肝炎。

●对于诊断为生长激素缺乏症(GHD)的儿童，我们推荐应用重组生长激素(GH)治疗而非不予治疗。生长激素(GH)的起始剂量约为40μg/(kg·d)，皮下给药，一日1次。应尽可能在最小年龄开始治疗，以获得最佳生长效应。

●我们建议根据胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的水平和生长反应来调整生长激素(GH)剂量，而非持续使用基于体重的初始剂量。

●我们推荐继续生长激素(GH)治疗至少直到身高生长几乎完成(如，身高生长速度减少至每年小于2.0-2.5cm)为止。随后应对患者进行生长激素缺乏症(GHD)再检测以确定是否应继续治疗直至成人期。

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