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内分泌系统疾病
为了适应不断改变着的内外界环境并保持机体内环境的相对稳定性,人体必须依赖于神经、内分泌和免疫系统的相互配合和调控,使各器官系统的活动协调一致,共同担负起机体的代谢生长、发育、生殖、运动、衰老和病态等生命现象。内分泌系统除其固有的内分泌腺(垂体、甲状腺、甲状旁腺肾上腺性腺和胰岛)外，尚有分布在心血管、胃肠、肾、脂肪组织脑(尤其下丘脑)部位的内分泌组织和细胞。它们所分泌的激素,可通过血液传递(内分泌)，也可通过细胞外液局部或邻近传递(旁分泌),乃至所分泌的物质直接作用于自身细胞(自分泌)发挥调控作用，更有细胞内的化学物质直接作用在自身细胞称为胞内分泌(intracrine)。内分泌系统辅助神经系统将体液性信息物贡传递到全身各靶细胞,发挥其对细胞的生物作用。激素要在细胞发挥作用必须具有识别微量激素的受体,并在与激素结合后，改变受体的立体构象,进而通过第二信使在细胞内进行信号放大和转导，促进蛋白合成和酶促反应,表达其生物学活性。
对内分泌学的认识，经历了三个阶段:①腺体内分泌学研究:将内分泌腺切除,观察切除前、后的生理生化改变以及激素补充后的恢复情况,丰富了对各个内分泌腺的认识。②组织内分泌学研究:激素的提纯及其抗体制备,进行放射免疫测定,奠定了微量激素检测较特异而敏感的方法，由此又推动了微量检测技术的发展。免疫荧光染色技术利用抗体与细胞表面或内部分子(抗原)特异结合,对定位研究有重要意义，如胰岛B细胞分泌颗粒的胞吐(exocytosis)的研究。③分子内分泌学研究:目前内分泌学的研究已从细胞水平进入分子水平,通过激素与其受体的基因克隆、表达、转录和翻译的调控以及基因点突变、基因缺失、敲除和插人研究，探讨激素作用机制及对细胞代谢、增生、分化、凋亡的调节效应等。研究人员运用基因工程技术合成激素及其类似物,已广泛应用于临床,造福人类。
激素分类与生化
(一)激素分类
已知的激素和化学介质达种,根据其化学特性可将激素分为四类:
1.肽类激素蛋白质和肽类激素都是由多肽组成,经基因转录,翻译出蛋白质和肽类激素前体，经裂解和(或)加工形成具有活性的物质而发挥作用。例如前甲状旁腺素原可转变为甲状旁腺素原,再转变为甲状旁腺素;类似转变见于胰岛素,它是由一条长链多肽经蛋白酶水解而成。激素原如阿片-黑素~促皮质素原(POMC)在不同细胞可降解为多种激素。降钙素基因在不同组织中表达的mRNA不同，可翻译出不同的肽,如在神经细胞内转变为降钙素基因相关肽(CGRP)，而在甲状腺透明细胞内转变为降钙素。
2.氨基酸类激素甲状腺素(T4)和小部分三碘甲腺原氨酸(T3)系在甲状腺球蛋白分子中经酪氨酸碘化和偶联而成,T4、T3在甲状腺滤泡细胞内经多个步骤而合成并贮存于滤泡胶质,然后再由滤泡上皮细胞所释放。
3.胺类激素如肾上腺素、去甲肾，上腺素、多巴胺可由酪氨酸转化而来,需要多个酶的参与。5-羟色胺(血清素)则来自色氨酸,经过脱羧和羟化而成。褪黑素(melatonin)也来自色氨酸。
4.类固醇激素核心为环戊烷多氢菲,肾上腺和性腺可将胆固醇经过多个酶(如碳链裂解酶羟化酶、脱氢酶异构酶等)的参与和作用,转变成为糖皮质激素(皮质醇)、盐皮质激素(醛固酮)、雄性激素(脱氢表雄酮、雄烯二酮睾酮)。睾丸主要产生睾酮和二氢睾酮,卵巢主要产生雌二醇和孕酮。维生素D3由皮肤7-脱氢胆固醇在紫外线和一定温度下合成，然后需经肝25羟化,再经肾la羟化,形成活性1,25-二羟维生素D,[1,25-(0H)2D,]。
(二)激素降解与转换
激素通过血液、淋巴液和细胞外液而转运到靶细胞部位发挥作用,并经肝肾和靶细胞代谢降解而灭活。血液中水溶性的肽类激素的半衰期仅3~7分钟，而非水溶性激素,如甲状腺激素类固醇激素则与转运蛋白结合,半衰期可延长。激素浓度和转运蛋白结合量、亲和性均可影响其结合型和游离型激素的比值。游离型激素可进人细胞内发挥其生物作用并参与激素合成的反馈调节。
血浆激素浓度(PL)依赖于激素分泌率(SR)及其代谢率和排出率,即代谢清除率(MCR),PL=SR/MCR。肽类激素经蛋白酶水解;甲状腺激素经脱碘、脱氨基、解除偶联而降解;而类固醇激素经还原、羟化并转变为与葡萄糖醛酸结合的水溶性物质由胆汁和尿中排出。激素的分泌、在血中与蛋白结合及其最终降解,使激素水平保持动态平衡,而其中最主要决定因素是激素的生成和分泌率。
(三)激素的作用机制
激素要发挥作用，首先必须转变为具有活性的激素,如T4转变为T3,以便与其特异性受体结合。根据激素受体所在部位不同，可将激素作用机制分为两类:①肽类激素、胺类激素、细胞因子、前列腺素作用于细胞膜受体;②类固醇激素、T3、维生素D視黄酸(维生素A酸)作用于细胞核内受体，受体有两个主要功能，一是识别微量的激素，二是与激素结合后可将信息在细胞内转变为生物活性信号。
1.细胞膜受体作用于细胞膜受体的激素种类很多,作用机制比较复杂,按不同作用机制可将细胞膜受体分为四类。可以通过磷酸化和非磷酸化途经介导各种生物反应(图7-1-1)。G蛋白偶联受体(GPCR)可以通过刺激(或抑制)cAMP、PKA途径;或通过钙调蛋白、Ca+依赖性激酶通路;也可通过活化K*、Ca2+通道;或者通过磷脂酶C、二酯酰甘油(DAG)、三磷酸肌醇(IP3)、蛋白激酶C、电压门控Ca*通道等而发挥其生物作用。激素-受体复合物可使受体变构,使钙通道开放,钙离子向细胞内流,并使细胞内钙离子由细胞器释放,从而使细胞内钙离子浓度增加，激活蛋白激酶,继而使蛋白磷酸化而发挥生物作用。
含有内在酪氨酸激酶的受体则可通过胰岛素受体底物(IRS)而激活MAPK、PI3K、核糖体S6激酶(RSK)途径,或通过Raf、MAPK、RSK途径影响细胞代谢和细胞生长、分化、增殖。中止酪氨酸激酶活性有四条途径:①配基诱导胞吞和下调细胞表面受体数;②酪氨酸磷酸酶脱磷酸而失活;③将蛋白酪氨酸上的磷酸转交给ADP;④与Ras结合的GTP水解成为GDP。不含内在酪氨酸激酶的受体则可通过MAPKJAK、信号转导和转录活化物(STAT)和IRS-1、IRS-2、PI3K途径发挥作用。
丝氨酸激酶受体则可通过Smads(细胞内信号途径的关键效应分子)发挥转导和转录作用，其作用具有多效性(自分泌和旁分泌),可以抑制生长因子。
2.核受体和细胞质受体激素浓度、受体数量与亲和性决定细胞的生物应答性(生物反应)。类固醇激素、甲状腺激素.1,25-(OH)2D3,和维A酸通过结构类似的受体超家族在细胞内发挥作用,以基因组作用方式促进DNA基因转录和mRNA翻译而产生蛋白质和酶,改变细胞的生物作用。未结合配基的类固醇受体处于非活动状态,与热休克蛋白相结合;当类固醇受体与其配基结合后,便与辅阻抑物热休克蛋白分离,并诱导辅激活物,受体变构;受体与受体结合成为二聚体(同型或异二聚体),然后结合到细胞核的DNA激素应答元件(HRE)上,刺激或抑制特异性基因的转录。不同类固醇激素可作用于不同的类固醇应答元件,通过转录因子，调节DNA.mRNA的表达和蛋白合成，如组蛋白乙酰转移酶修饰染色质结构,增强RNA聚合酶II介导的转录,改变细胞的代谢、生长，分化以及生物反应(图7-1-2)。核受体的非基因组作用,如离子交换、激素释放等生物作用，与基因组应答反应是相辅相成的。
内分泌系统的调节
(一)神经系统与内分泌系统的相互调节
内分泌系统直接由下丘脑所调控,下丘脑含有重要的神经核,具有神经分泌细胞的功能，可以合成释放激素,通过垂体门静脉系统进人腺垂体,调节腺垂体细胞对激素的合成和分泌。下丘脑视上核及脑室旁核分别分泌血管加压素(抗利尿激素)和催产素,经过神经轴突进入神经垂体,贮存并由此向血液释放激素。通过腺垂体所分泌的激素对靶腺如肾上腺、甲状腺和性腺进行调控，亦可直接对靶器官、靶细胞进行调节。下丘脑是联系神经系统和内分泌系统的枢纽,也受中枢神经系统其他各部位的调控。神经细胞具有传导神经冲动的能力,它们也可分泌各种神经递质,如去甲肾上腺素、乙酰胆碱、5-羟色胺、多巴胺y氨基丁酸等,通过作用于突触后神经细胞表面的膜受体，影响神经分泌细胞的功能。下丘脑与垂体之间已构成一个神经内分泌轴(表7-1-2),调节周围内分泌腺及靶组织的功能。
内分泌系统对中枢神经系统包括下丘脑在内也有直接的调节作用，一种激素可作用于多个部位，而多种激素也可作用于同一器官组织(包括神经组织),发挥不同的作用。
(二)内分泌系统的反馈调节
下丘脑、垂体与靶腺(甲状腺、肾上腺皮质和性腺)之间存在反馈调节，如CRH通过垂体门静脉而刺激垂体促肾上腺皮质激素分泌细胞分泌ACTH,而ACTH水平增加又可兴奋肾上腺皮质束状带分泌皮质醇,使血液皮质醇浓度升高,而升高的皮质醇浓度反过来可作用在下丘脑,抑制CRH分泌,并在垂体部位抑制ACTH的分泌,从而减少肾上腺分泌皮质醇,维持三者之间的动态平衡。这种通过先兴奋后抑制达到相互制约保持平衡的机制,称为负反馈。但在月经周期中除了有负反馈调节,还有正反馈调节,如促卵泡素刺激卵巢使卵泡生长,通过分泌雌二醇,它不仅使促卵泡素分泌增加,而且还可促进黄体生成素及其受体数量增加，以便达到共同兴奋,促进排卵和黄体形成,这是一种相互促进,为完成一定生理功能所必需。反馈控制是内分泌系统的主要调节机制,使相处较远的腺体之间相互联系,彼此配合,保持机体内环境的稳定性,并克服各种病理状态。反馈调节现象也见于内分泌腺和体液代谢物质之间，例如胰岛β细胞的胰岛素分泌与血糖浓度之间呈正相关,血糖升高可刺激胰岛素分泌,而血糖过低可抑制胰岛素分泌。应激时,血管加压素可促使ACTHGH和PRL分泌增加，而全身性疾病时则可抑制下丘脑垂体-甲状腺系统，减少甲状腺激素的分泌,产生低T3、低T4综合征。
(三)免疫系统和内分泌功能
内分泌、免疫和神经三个系统之间可通过相同的肽类激素和共有的受体相互作用,形成一个完整的调节环路。神经内分泌系统对机体免疫有调节作用,淋巴细胞膜表面有多种神经递质及激素的受体,表明神经内分泌系统通过其递质或激素与淋巴细胞膜表面受体结合介导免疫系统的调节。如糖皮质激素、性激素、前列腺素E等可抑制免疫应答,而生长素、甲状腺激素和胰岛素能促进免疫应答。乙酰胆碱、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、内啡肽以及5-羟色胺等神经递质对免疫应答的影响因免疫细胞的种类不同而作用各异。ACTH既可由垂体产生,又可由淋巴细胞产生。ACTH既可刺激肾上腺皮质产生和释放糖皮质激素,又可作用于免疫系统，抑制抗体的生成。内啡肽与淋巴细胞的相应受体结合,增强淋巴细胞的有丝分裂和非杀伤活性,促进单核细胞和中性粒细胞的趋化性,抑制抗体的产生。下丘脑分泌的CRH不仅作用于脑垂体细胞,调节ACTH及内啡肽的分泌，也作用于免疫细胞,影响肾上腺皮质功能和免疫功能。
免疫系统在接受神经内分泌系统调节的同时,亦有反向调节作用。近年发现,神经内分泌细胞膜上有免疫反应产物如白细胞介素(IL-1、IL-2、IL-3.、L-6等)、胸腺肽等细胞因子的受体,免疫系统也可通过细胞因子对神经内分泌系统的功能产生影响。例如,在下丘脑神经元上有IL-1受体,IL-1通过其受体作用于下丘脑CRH神经元，促进CRH分泌。将IL-1注人侧脑室可增强动物慢波睡眠,抑制动物摄食活动。IL-2可通过增强基因表达影响细胞的增殖和分化,促进PRL、TSH、ACTH、LH、FSH和GH等激素的释放。
内分泌系统不但调控正常的免疫反应,在自身免疫反应的发生、发展中也起作用。内分泌系统常见的自身免疫病有桥本(Hashimoto)甲状腺炎Graves病、1型糖尿病、Addison病等。多数自身免疫病好发于育龄女性,肾上腺皮质激素治疗有效,也说明内分泌激素与自身免疫病的发病有关。
内分泌系统的疾病
内分泌系统疾病相当常见，可由多种原因引起病理和病理生理改变,表现为功能亢进、功能减退或功能正常。根据其病变发生在下丘脑、垂体或周围靶腺而分为原发性和继发性。内分泌腺或靶组织对激素的敏感性或应答反应降低也可导致疾病。非内分泌组织恶性肿瘤可异常地产生过多激素。此外,接受药物或激素治疗也可导致医源性内分泌系统疾病。
(一)激素产生过多
①内分泌腺肿瘤:如各种垂体肿瘤(包括ACTH腺瘤GH腺瘤、PRL腺瘤等)、甲状腺腺瘤、甲状旁腺腺瘤、胰岛素瘤、醛固酮腺瘤、嗜铬细胞瘤等;②多内分泌腺瘤1型.2A型、2B型;③异位内分泌综合征:由非内分泌组织肿瘤分泌过多激素或类激素所致;④激素代谢异常:如严重肝病患者血中雌激素水平增加,雄烯二酮在周围组织转变为雌二醇增多;⑤自身免疫:如Graves病的甲状腺刺激性抗体(TSAb)刺激甲状腺细胞表面TSH受体,引起的甲状腺功能亢进;⑥基因的异常导致激素合成和释放调节的异常及激素分泌过量,如糖皮质激素可抑制的醛固酮增多症是由于染色体互换异常所致;⑦外源激素过量摄入。
(二)激素产生减少
①内分泌腺破坏:可因自身免疫病(1型糖尿病桥本甲状腺炎、Addison病等)、肿瘤压迫、感染放射损伤、手术切除或者损伤等;②内分泌腺激素合成缺陷,例如由于KAL基因突变导致的低促性腺激素性性腺功能减退症、甲状旁腺细胞钙敏受体激活性突变造成的甲状旁腺功能减退症;③发生在激素、激素受体、转录因子，酶及离子通路的基因突变均可导致激素缺乏;④内分泌腺以外的疾病,如肾脏破坏性病变,不能对25-羟维生素D3,进行la羟化而转变为具有活性的1,25-(0H)2D3,也不能合成红细胞生成素。
(三)激素在靶组织抵抗
激素受体突变或者受体后信号转导系统障碍导致激素在靶组织不能实现生物学作用。临床大多表现为功能减退或正常，但血中激素水平异常增高。例如生长激素受体的突变造成的Laron侏儒,Gsa基因突变造成的假性甲状旁腺功能减退症Ia型的甲状旁腺功能减退,2型糖尿病的胰岛素抵抗受来自脂肪细胞信号的影响。
内分泌疾病诊断原则
完整的内分泌疾病的诊断应包括功能诊断、定位诊断和病因诊断三个方面。一些典型的患者具有特殊的面容(如甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、肢端肥大症、库欣综合征等)和病理性特征(如甲状腺肿大、眼部特征、黑棘皮病、异常毛发分布、生殖器幼稚等),对于诊断可提供一定的线索,但是对于轻症不典型患者,因缺乏症状和(或)体征,早期识别并非易事,必须配合实验室检查,才能早期诊断、早期防治。
(一)功能诊断
1.临床表现典型症状和体征对诊断内分泌疾病有重要参考价值,而有些表现与内分泌疾病关系比较密切,如闭经、月经过少、性欲和性功能改变、毛发改变、生长障碍或过度、体重减轻或增加、头痛、视力减退、精神兴奋、抑郁、软弱无力、皮肤色素改变、紫纹、多饮、多尿、多血质、贫血、消化道症状(食欲减退呕吐、腹痛、便秘、腹泻)等。应注意从非特异性临床表现中寻找内分泌功能紊乱和内分泌疾病的诊新线索。
2.实验室检查及其资料分析
(1)代谢紊乱证据:各种激素可以影响不同的物质代谢,包括糖、脂质、蛋白质、电解质和酸碱平衡，可测定基础状态下血糖，血脂谱,血钠、钾、钙、磷碳酸氢根等。
(2)激素血液浓度测定:血液激素浓度是内分泌腺功能的直接证据。第-代的放射免疫测定法(RIA)已经逐渐淘汰;第二代免疫放射法(IRMA)的敏感性和特异性提高了10倍;第三代是免疫化学发光法(ICMA),以酶标记代替同位素标记，敏感度进一步提高至10的负12g的超微量水平。放射受体测定法是以激素特异性受体代替抗体进行的。一般采取空腹静脉血液标本测定。少数激素呈脉冲性分泌,需要限定特殊的采血时间。例如血浆皮质醇浓度需要采取早晨8时和下午4时的标本。尿液中的激素代谢产物也可以反映激素的水平,例如17-羟皮质类固醇反映肾上腺分泌皮质醇的情况，香草基杏仁酸(VMA)反映儿茶酚胺的水平。通常收集24小时尿标本，优点是间接反映全天的激素产生量,避免单点采血带来的误差。
(3)动态功能测定主要有下列两类:
1)兴奋试验:多适用于分泌功能减退的情况,可估计激素的贮备功能,应用促激素试验探测靶腺的反应,如ACTH、TSH.hCG、TRH、GnRH、CRH刺激试验,胰岛素低血糖兴奋试验,胰高血糖素兴奋试验,左旋多巴、精氨酸兴奋试验等。
2)抑制试验:多适用于分泌功能亢进的情况,观察其正常反馈调节是否消失,有无自主性激素分泌过多,是否有功能性肿瘤存在,如地塞米松抑制试验。因为检测指标不同,葡萄糖耐量试验可作为兴奋试验(胰岛素、C肽)又可作为抑制试验(GH)。可乐定抑制试验观察儿茶酚胺(CA)分泌情况。
(二)定位诊断
包括病变性贡和病变部位的确定,现有多种检查方法可帮助明确微小病变。
1.影像学检查蝶鞍X线平片、分层摄影、CT、MRI、PET、B超，属非侵袭性内分泌腺检测法,可鉴定下丘脑-垂体、甲状腺、性腺疾病、肾上腺肿瘤、胰岛肿瘤等。临床上常无症状，影像学检查发现的内分泌腺肿瘤称为意外瘤(incidentaloma),如肾上腺意外瘤。
2.放射性核素检查标记内分泌肿瘤细胞摄取的特殊物质,定位肿瘤的存在。例如甲状腺扫描("Ⅰ、Ⅰ、99mTc);肾上腺皮质扫描采用Ⅰ-胆固醇等。
3.细胞学检查细针穿刺细胞病理活检,免疫细胞化学技术,精液检查,激素受体检测。例如甲状腺细针穿刺细胞学检查(FNAC)。
4.静脉导管检查静脉导管插人内分泌腺静脉流出端,采取血液标本,测定激素的浓度,以明确该腺体是否有过量激素产生。如岩下窦静脉取血测定垂体激素,对于判断库欣病有诊断价值。
(三)病因诊断
1.自身抗体检测甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TP0Ab)、促甲状腺激素受体抗体(TRAb)、胰岛素抗体(IAA)、胰岛细胞抗体(ICA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GADAb)、抗肾上腺抗体等。抗体测定有助于明确内分泌疾病的性质以及自身免疫病的发病机制，甚至可作为早期诊断和长期随访的依据。
2.染色体检查有无畸变缺失、增多等。
3.HLA鉴定
内分泌疾病防治原则人们对内分泌系统和内分泌疾病的认识已有了很大的发展,研究正在不断深人，防治内分泌疾病已成为可能,不少内分泌疾病是可防可治的,如缺碘性甲状腺肿可用碘化食盐达到防治目的;席汉综合征(Sheehansyndrome)可以通过加强围生期医疗保健来防治;一些内分泌疾病的危象只要加强对患者及其家属的教育,尽早诊断,遵循治疗,消除诱发因素等,防治其发展是完全可能的。治疗内分泌腺功能亢进:①手术切除导致功能亢进的肿瘤或增生组织。②放射治疗毁坏肿瘤或增生组织,减少激素的分泌。③针对内分泌腺体的药物治疗:抑制激素的合成和释放,如奥曲肽抑制多种激素(GH、PRL、胰岛素等)的分泌;溴隐亭抑制PRL.GH的分泌并有缩小肿瘤的作用;赛庚啶和酮康唑治疗库欣综合征;咪唑类和硫脲类药物抑制甲状腺激素的合成，治疗甲亢。④针对激素受体的药物治疗:米非司酮(mifepristone,RU)可以阻断糖皮质激素受体,缓解库欣综合征患者的症状;肾上腺素能受体拮抗药普洛茶尔可以缓解甲状腺激素过多引起的肾上腺素能受体活性增强,酚妥拉明和酚苄明可选择性阻断肾上腺素能受体,从而缓解嗜铬细胞瘤分泌过多去甲肾上腺素所致的高血压等。⑤针对内分泌肿瘤的化疗治疗:如米托坦(双氯苯二条乙烷)治疗肾上腺皮质癌。⑥放射性核素治疗:利用甲状腺细胞摄碘的特性,给予甲亢患者Ⅰ治疗,利用β射线杀伤甲状腺细胞。
治疗内分泌腺功能减退:①最常见的方法是外源性激素的替代治疗或补充治疗,原则是“缺什么,补什么;缺多少,补多少;不多不少，-直到老”。例如甲状腺功能减退者补充甲状腺素(左甲状腺素);肾上腺皮质功能减退者补充皮质醇(氢化可的松);男性性腺功能减退者补充睾酮类制剂;垂体性侏儒症患者则补充人生长激素制剂。②直接补充激素产生的效应物质，例如甲状旁腺功能减退者补充钙与活性维生素D。③内分泌腺组织移植,例如胰岛细胞或胰腺移植治疗糖尿病，甲状旁腺组织移植治疗甲状旁腺功能减退症等。
目前尚无有效的针对病因和发病机制的防治措施。随着遗传学、免疫学、肿瘤学等基础学科研究的日益深人,内分泌系统疾病的病因治疗才能得以实现。
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