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病例分析内镜下侵袭性垂体瘤切除脑脊液漏
知识点提要：
根据《抗菌药物临床应用指导原则（版）》：
1.脑外科手术(经鼻窦、鼻腔、口咽部手术)可予头孢唑林钠(或头孢呋辛钠)±甲硝唑；
2.清洁手术（Ⅰ类切口）、清洁-污染手术（Ⅱ类切口）预防用药时间不超过24小时，污染手术必要时延长至48小时。过度延长用药时间并不能进一步提高预防效果，且预防用药时间超过48小时，耐药菌感染机会增加。
根据《中国神经外科重症患者感染诊治专家共识（版）》及《广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、医院感染控制：中国专家共识》：
1.遇到肺炎克雷柏菌感染，美罗培南是优选方案，头孢吡肟是次选方案；
2.出现/高度怀疑耐药菌株需使用头孢菌株+酶抑制剂联合使用。
本期案例用药相关问题：该患者在整个使用抗菌药预防的过程中，感染指标监测存在不足，病史中无感染症状体征的描述，提示患者不存在感染。
患者插着引流管，医师因担心发生感染尤其是中枢性感染，术后予五水头孢唑林钠2gbidiv(1月22日-1月29日)+甲硝唑氯化钠(1月22日-1月29日)预防感染，使用了8天。
1月29日改用头孢哌酮舒巴坦钠3gqdiv(1月29日-1月30日)头孢哌酮舒巴坦钠3gbidiv(1月30日-2月6日)，共9天。
1月31日予利奈唑胺0.6gq12hiv(1月31日-2月6日)，共7天。这显然严重违反了抗菌药物使用原则。很遗憾，患者非但没有防住感染，反而筛选出了超级细菌，发生了CRE颅内感染及败血症。
2月16日，针对2月10日脑脊液及2月11日血培养发现的泛耐药肺炎克雷伯菌(CRE)而停用美罗培南，予头孢吡肟2gbidiv(2月16日-2月19日)的用药方案，与临床专家共识不符。
临床药师有必要提醒医生在规定的时间内果断按规定停抗菌药，密切观察患者有无感染症状和体征(如影像学证据、咳嗽咳黄痰、引流出脓液等)。密切监测血象、CRP、降钙素原等。如血象在下降提示无感染，如上升或先降后升则提示可能有感染。
一、病史介绍
患者69岁男性，体重76Kg。年12月5日医院MRI示鞍区占位、考虑垂体瘤伴局部坏死。经治疗效果不佳，年1月19日CT示右肺上叶斑片影，炎症可能，建议随访；右肺中叶及两肺下叶慢性炎症；右肺下叶肺大泡。因垂体肿瘤于年1月19日8:00am入院。
二、临床经过
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1月22日，9:00am-12:00am，全麻下经蝶神经内镜下侵袭性垂体瘤切除+脑脊液漏修补术。术中予五水头孢唑林钠2g，术后安返NICU。予五水头孢唑林钠2gbidiv(1月22日-1月29日)，甲硝唑氯化钠(1月22日-1月29日)预防感染，氢化可的松mgqdiv(1月22日-1月27日)，醋酸泼尼松片5mgbidpo(1月31日-2月6日)，另外予奥美拉唑钠、蛇毒血凝酶、酚磺乙胺、氢化可的松等治疗。
1月24日，血象基本正常。
1月29日，患者出现经鼻脑脊液漏，为防治感染，予头孢哌酮舒巴坦钠3gqdiv(1月29日-1月30日)头孢哌酮舒巴坦钠3gbidiv(1月30日-2月6日)。
1月31日，予利奈唑胺0.6gq12hiv(1月31日-2月6日)。病理报告示垂体腺瘤。
2月2日，行腰穿取出脑脊液，提示无颅内感染。
2月6日，9:00am-12:00am，全麻下行脑脊液漏修补术，术后安返NICU病房。
2月7日，昨日脑脊液引流出96ml，为较为浑浊黄色脑脊液，有成渣。考虑有颅内感染。体温38.1度。停头孢哌酮舒巴坦钠和利奈唑胺，予美罗培南0.5gq8hiv(2月7日)美罗培南2gq8hiv(2月7日-2月16日)，万古霉素1gbidiv(2月7日-2月19日)。
2月8日，脑脊液常规检查示细胞计数×/L，中性粒细胞92%，红细胞++++HP。
2月9日，患者反应好，诉头痛，体温39度。白细胞计数14.23×/L(3.5-9.5×/L)，中性粒细胞百分比96.9%(40.0-75.0%)，血小板计数×/L(-×/L)，血红蛋白g/L(-g/L)。
2月10日，体温39度，脑脊液培养出泛耐药肺炎克雷伯菌(CRE)，仅对替加环素敏感。
2月11日，体温40度，语言稍有困难，心率次/分，房扑，脑脊液引流不畅。予胺碘酮、地塞米松磷酸钠、地西泮、吲哚美辛栓等。血培养出泛耐药肺炎克雷伯菌(CRE)，仅对替加环素敏感。予替加环素mgbidiv(2月10日-2月25日)，氟康唑氯化钠mgqdiv(2月11日-2月19日)。
2月13日，予吲哚美辛栓50mgqd纳肛(2月13日-2月14日)。
2月14日，体温38度，白细胞计数11.25×/L(3.5-9.5×/L)，中性粒细胞百分比95.9%(40.0-75.0%)，血小板计数×/L(-×/L)，血红蛋白g/L(-g/L)。
2月16日，体温38.3度，白细胞计数13.61×/L(3.5-9.5×/L)，中性粒细胞百分比93.1%(40.0-75.0%)，血小板计数×/L(-×/L)，血红蛋白g/L(-g/L)。停美罗培南，予头孢吡肟2gbidiv(2月16日-2月19日)。
（注：当日请呼吸内科会诊，考虑到美罗培南联合替加环素有效后，需要降阶梯治疗，于是改用头孢吡肟。根据《中国神经外科重症患者感染诊治专家共识（版）》及《广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、医院感染控制：中国专家共识》：①遇到肺炎克雷柏菌感染，美罗培南是优选方案，头孢吡肟是次选方案；②出现/高度怀疑耐药菌株需使用头孢菌株+酶抑制剂联合使用。但实际治疗中仅用头孢吡肟一种抗菌药，违反了治疗原则。）
2月17日，体温38.9度。2月18日，体温39度。
2月20日，9:00am，体温39.2度，脑脊液再次培养出泛耐药肺炎克雷伯菌(CRE)，仅对替加环素敏感。外院抗感染专家组会诊停万古霉素、头孢吡肟、氟康唑。予多粘菌素B50万uq12hiv(2月20日-2月21日)多粘菌素B50万uq8hiv(2月21日-2月25日)，磷霉素钠6gq8hiv(2月20日-2月25日)。
20:20pm，血压降至49/35mmHg，心率下降至80次/分。测CVP4cmH2O。予加快补液速度，多巴胺静脉推泵。钠mmol/L(-mmol/L)，予冷开水0ml鼻饲(2月20日-)。患者进入昏迷状态。
2月22日，血再次培养出泛耐药肺炎克雷伯菌(CRE)，仅对替加环素敏感。体温38.6度。
2月23日，体温38度。2月24日，体温38.2度。患者翻身出现棕褐色液体，吸出棕褐色液体1ml，考虑上消化道出血。血压降至60/40mmHg，予多巴胺加量，输血输血浆，予埃索美拉唑40mgq6hiv。
2月25日，10:00am，体温38.2度，多发性室性早搏。19:35pm，家属要求放弃抢救，患者心电图一直线，宣告临床死亡。
三、病例用药分析
根据咳嗽咳痰、发热、白细胞总数和中性粒细胞百分比升高，胸片示肺纹理增粗，可诊断急性气管、支气管炎［1］。社区获得性肺炎的诊断依据是：
(1)X线检查显示片状斑片状浸润性阴影或间质性改变；
(2)咳嗽咳痰或原有呼吸道疾病加重并出现脓性痰；
(3)发热；
(4)闻及湿性啰音；
(5)白细胞10×/L。
第一项加上2～5中的任何一项，除外非感染性疾病科作出诊断［1］。
院内获得性肺炎的诊断依据是X线检查出现新的或进展的肺部浸润影加上下列三项临床症状中的两项或以上：
(1)体温38度；
(2)白细胞增多或减少；
(3)脓性气道分泌物［1］。
院内获得性肺炎的临床表现、实验室和影像学检查特异性低，应与肺不张、心力衰竭、肺水肿、肺恶性肿瘤、急性呼吸窘迫综合征等相鉴别［1］。
患者年1月19日CT示右肺上叶斑片影，炎症可能，建议随访。然而除了影像学外，无任何肺炎的症状、体征及实验室检查证据，故不能诊断为肺炎。
根据抗菌药物临床应用指导原则版：
1.脑外科手术(经鼻窦、鼻腔、口咽部手术)可能污染菌为金黄色葡萄球菌、链球菌、口咽部厌氧菌(如消化道链球菌)，可予头孢唑林钠(或头孢呋辛钠)±甲硝唑，或克林霉素+庆大霉素［2］。
2.清洁手术（Ⅰ类切口）、清洁-污染手术（Ⅱ类切口）预防用药时间不超过24小时，污染手术必要时延长至48小时。过度延长用药时间并不能进一步提高预防效果，且预防用药时间超过48小时，耐药菌感染机会增加［2］。
WHO《预防手术部位感染指南》综合了69项随机对照实验，比较不同术式下预防性应用抗菌药物的最佳时间，结果显示24小时内或超过24小时相比，两种给药方案对手术部位感染发生率没有差异。术后留置有引流管不是延长预防用药时间的指征［2］。
无论术后感染与否，体温、WBC及CRP升高均是常见现象，尤其在术后的前3天。一般3天之后大部分无感染患者体温、WBC、CRP降至正常范围。如3天之后上述指标持续不降，或在下降后出现二次升高，则发生感染的可能性大。应在规定的时间内果断按规定停抗菌药，密切观察患者有无感染症状和体征(如影像学证据、咳嗽咳黄痰、引流出脓液等)。密切监测血象、CRP、降钙素原等。如血象在下降提示无感染，如上升或先降后升则提示可能有感染［2］。
实际上予五水头孢唑林钠2gbidiv(1月22日-1月29日)+甲硝唑氯化钠(1月22日-1月29日)预防感染，使用了8天。1月29日，患者出现经鼻脑脊液漏，但病例记录中没有任何感染症状体征的描述，血象基本正常。为防治感染，予头孢哌酮舒巴坦钠3gqdiv(1月29日-1月30日)头孢哌酮舒巴坦钠3gbidiv(1月30日-2月6日)，共9天，显然违反了抗菌药物使用原则。1月31日，病例记录中没有任何感染症状体征的描述，予利奈唑胺0.6gq12hiv(1月31日-2月6日)，共7天，显然违反了抗菌药物使用原则。
2月7日，出现颅内感染，体温38.1度。停头孢哌酮舒巴坦钠和利奈唑胺，予美罗培南0.5gq8hiv(2月7日)美罗培南2gq8hiv(2月7日-2月16日)+万古霉素1gbidiv(2月7日-2月19日)是适宜的。
2月10日体温39度，脑脊液培养出泛耐药肺炎克雷伯菌(CRE)，2月11日体温40度，血培养出泛耐药肺炎克雷伯菌(CRE)，仅对替加环素敏感。发生了泛耐药肺炎克雷伯菌(CRE)败血症和颅内感染。先后长时间使用五水头孢唑林钠+甲硝唑(1月22日-1月29日)、头孢哌酮舒巴坦钠(1月29日-2月6日)、利奈唑胺(1月31日-2月6日)预防感染，显然没有防住感染，反而帅选出了超级细菌。产NDM-1细菌感染的易感人群为长期使用抗菌药物、疾病危重、入住重症监护室、插管、机械通气等。
根据《中国神经外科重症患者感染诊治专家共识（版）》及《广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、医院感染控制：中国专家共识》，泛耐药肺炎克雷伯菌(CRE)败血症和颅内感染，应及时予足量足疗程的替加环素+多黏菌素+碳青霉烯类。因此予美罗培南2gq8hiv(2月7日-2月16日)的同时联合替加环素mgbidiv(2月10日-2月25日)是适宜的，2月11日体温40度，2月16日体温降至38.3度，提示抗感染是有效的，如2月10日当天同时予足量的多粘菌素则更适宜。2月16日停美罗培南，改用头孢吡肟2gbidiv(2月16日-2月19日)与专家共识不符。2月17日患者体温再度上升。
四、总结
有关CRE医院感染的控制，近期以色列报道一个成功的经验：采取全国性综合干预措施包括主动监测、统一检测和报告流程、隔离患者、急症患者专职护理、对医疗机构遵守感控指南进行监管，从而有效控制CRE传播，急症医疗机构的CRE发生率由7年3月的55.5例/10万人日（patient-days）降至8年5月的11.7例/10万人日（P＜0.）。
应加强XDR-GNB医院感染的防控，做好手卫生、接触隔离、主动筛查、环境表面消毒、去定植，加强抗菌药物临床应用管理。
参考文献：
1.陈灏珠、钟南山、陆再英主审，葛均波、徐永健主编.内科学.第八版［M］.北京：人民卫生出版社，，16～18，42～45，～，～
2.抗菌药物临床应用指导原则修订工作组.抗菌药物临床应用指导原则版.北京：人民卫生出版社，，72～75
3.王明贵.广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、医院感染控制：中国专家共识［J］.中国感染与化疗杂志，，17(1)：82～92
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