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间充质干细胞肿瘤基因治疗的新希望
来源：长和生物
癌症是全球公共卫生的主要问题之一。尽管癌症的诊断及治疗手段快速发展，但目前治疗策略的疗效仍是有限的。目前，在动物模型中有一项令人鼓舞的新策略——间充质干细胞（MSCs）可作为肿瘤靶向治疗的载体。在细胞治疗中使用MSCs作为治疗性生物载体具有若干优点，包括免疫原性低，具有肿瘤趋向性，容易快速分离，离体扩增，多向分化及具备携带多种靶向治疗基因的能力。诸多研究表明肿瘤微环境为MSCs的归巢和存活提供了优越的位置。
间充质干细胞与肿瘤
间充质干细胞（MSCs）最初在骨髓中发现，可在体外分化成成骨细胞，软骨细胞和脂肪细胞。用其诱导而来的组织进行自体移植不存在组织配型及免疫排斥反应。国际细胞治疗学会已界定了MSCs的表型特征。典型的人类MSCs（hMSCs）表达CD、CD90和CD73，不表达CD79a、CD45、CD34、CD19、CD14、CD11b、HLA-DR。大多数的hMSCs或hMSCs样成人祖细胞可分化为中胚层衍生物如脂肪，骨和软骨。
MSCs的迁移机制已被广泛研究，粘附分子和受体的关键作用以及激活的内皮细胞在促进这种靶向运动的作用已凸显。并且已经观察到MSCs可以特异性地迁移到体内各处原发性和转移性肿瘤位点。MSCs向肿瘤迁移的能力可使经修饰的细胞过表达抗肿瘤分子，来用作潜在的肿瘤靶向治疗策略。间充质干细胞归巢的机制也可能与白细胞从脉管系统外渗的机制相似，同样有黏附分子和整合素的参与。极迟抗原4是黏附分子的一种整合素与其相对应的配体血管细胞黏附分子1构成极迟抗原4/血管细胞黏附分子1轴，在间充质干细胞黏附到内皮细胞上有重要作用。MSCs细胞表面表达多种类型的细胞因子及细胞因子受体，并且在体外可对不同配体产生应答。迁移机制最大的可能性是与癌症部位分泌的趋化性介质的反应。已有文献记载，肿瘤细胞产生多种趋化因子和细胞因子，其可用作MSCs受体的配体，从而介导MSCs向癌性部位的迁移。MSCs的归巢能力可用于将促凋亡因子递送至肿瘤微环境中。另一方面，一些研究揭示了MSCs的免疫抑制性，在实验模型中能够诱导细胞癌变，促进肿瘤的生长和转移。所以，在人类治疗使用前须通过临床试验验证MSCs的安全性。MSCs是动态运载体，可以对肿瘤发挥促凋亡和促生长效应。促凋亡效应通过阻断Akt和NF-κB信号。MSCs可促进多种恶性肿瘤的凋亡。MSCs还通过诱导血管内皮生长因子和STAT3的活化发挥促生长作用。也通过抑制免疫细胞，减少肿瘤的免疫监视。MSCs还诱导细胞自噬和促生长的旁分泌剂释放，以及阻断细胞周期蛋白D2。（图1）
图1.MSCs的主要作用机制
间充质干细胞与肿瘤基因治疗
MSCs被认为是许多疾病如癌症中基因治疗的有力工具。可从多种组织中分离的到，如骨髓、胚胎、脐血和脂肪组织。具有高度增殖能力和分化成多种细胞类型的能力。MSCs能特异地向肿瘤部位迁移，可以将间充质干细胞作为肿瘤治疗的载体，携带细胞因子、干扰素和前体药物等。此外，利用经过基因修饰的MSCs可能是一种有效的选择性治疗方法，能够克服临床上全身施用细胞因子和药物的短半衰期和高毒性的相关限制。基因治疗的新进展已经显示出希望并开辟了新的视野，以改善晚期癌症患者的标准护理，如黑色素瘤和胶质母细胞瘤。最近，抗毒素干细胞已被作为脑瘤治疗的有效策略。将干细胞用细胞工程的方式进行整合，传递PE细胞毒素，这种策略已被认为是治疗最恶性癌症之一的胶质细胞瘤的希望。这种策略可能在治疗其他恶性肿瘤中具有重要作用，但它们在患者身上的作用需要通过临床试验的结果来确认。表1显示了在不同恶性肿瘤中由MSC靶向的各种基因。
表1：由间充质干细胞（MSCs）传递的各种基因
结论
新药物传递系统的鉴定是癌症治疗的重要部分。虽然已经出现了大量新的治疗策略，但还没有一个具有治愈癌症的能力。在这方面，MSCs似乎是充满希望的新工具。MSCs对于肿瘤细胞的自然趋向性使它们成为肿瘤靶向治疗的优秀载体。此外，使用遗传修饰的MSC能够克服临床上全身施用细胞因子和药物的短半衰期和高毒性的相关限制。最后，关于利用MSCs作为载体的三个重要问题仍有待解决：（Ⅰ）MSCs不是简单的递传载体，而是具有生理过程的细胞，它们产生和分泌多种生长因子、细胞因子和趋化因子;在这方面，它们可以为肿瘤细胞提供促生长信号，导致肿瘤的发展和转移。（Ⅱ）需要给予MSCs的数量是多少，最佳的治疗时机和输注途径是什么?（Ⅲ）由于肿瘤微环境，MSCs可能经历自身恶性转化。由于上述原因和依据，我们认为MSCs会在黑色素瘤和其他癌症的未来治疗中显示出重要的作用。
参考文献：
Mesenchymalstemcell：anewhorizonincancergenetherapy
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