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促性腺激素释放激素GnRH简介
两个月前，我们提到了下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic-pituitary-gonadalaxis,HPG轴）是控制人体性激素分泌的重要系统，而调节HPG轴功能的关键因素是促性腺激素释放激素（GnRH），今天我们就来认识一下这个GnRH究竟何方神圣。
促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasinghormone,GnRH）又称促黄体释放激素(luteinizinghormone-releasinghormone,LHRH)，是一种含有10个氨基酸的激素，由下丘脑内的GnRH神经元合成并脉冲式分泌到垂体门静脉系统中，然后通过该系统转运到垂体前叶。GnRH与垂体中的GnRH受体（GnRHR）结合，调控垂体中促黄体激素（luteinizinghormone,LH）和促卵泡激素（follicle-stimulatinghormone，FSH）的合成与分泌。LH和FSH作用于性腺（睾丸、卵巢），调控精子/卵子生成、青春期发育、更年期、月经周期、生育以及第二性征等。如果GnRH的分泌或功能出现了异常，生殖系统就会受到影响。
哺乳类动物的GnRH具有同一化学结构，是由9种不同氨基酸残基组成的十肽。GnRH在产生后很快会被肽酶切割，因而只具有约2-4分钟的短半衰期。由于降解很快，所以外周循环中不含生物活性浓度的GnRH。在正常生理状态下GnRH呈脉冲式释放，故垂体促性腺细胞也呈脉冲式分泌LH与FSH。临床上使用血清LH和FSH水平作为脉冲分泌的GnRH的替代标志物，其中LH比具有较长半衰期的FSH更能准确地指示GnRH脉冲式的特性（即频率和振幅更相似）。
分泌GnRH的神经元位于下丘脑，但是在发育过程中，GnRH神经元的前体却来自颅外。在人类妊娠第6周的时候，GnRH神经元最先出现在胚胎嗅基板内侧（medialolfactoryplacode），然后沿着嗅犁（olfactoryvomeronasal）神经元的轴突迁移。在6.5周的时候，GnRH神经元进入前脑，迁移到发育中的嗅球。接下来，GnRH神经元再沿着左右大脑半球裂缝的脑膜下区域往后迁移，然后横向迁移，最终在大约14周的时候到达下丘脑的腹侧下部。由于GnRH神经元的迁移依赖于嗅球神经元的发育，因此嗅球发育障碍可能导致GnRH神经元的迁移障碍，从而造成下丘脑GnRH表达不足，以致产生性腺发育不良，结果还是不能生小孩。
下丘脑GnRH表达不仅会因GnRH神经元的迁移和发生发育出现障碍而出现问题，还受信号分子、垂体和性腺分泌的激素、应激刺激等多方面的因素影响。大部分脑区，特别是皮层、边缘系统以及间脑都有GnRH神经纤维分布到丘脑下部，形成突触联系。从其他神经元而来的传入性突触释放多种信号分子如氨基酸、胺类、单胺、可扩散气体等，通过递质共存、共释放、共作用来控制下丘脑GnRH神经元分泌。垂体分泌的促性腺激素和性腺分泌的类固醇激素可构成各种反馈，其中最经典的是我们高中生物所学过的通过负反馈作用抑制下丘脑的GnRH分泌。各种应激刺激（包括感染、精神紊乱、外伤、剧烈运动和环境污染等）可干扰人类的生殖功能，下丘脑性闭经的产生就与环境应激因素有很大关系。
GnRH和由GnRH刺激产生的性腺类固醇在正常生殖和一系列病理生理状态中起着重要作用，因此可开发GnRH类似物用于治疗相关疾病。大多数GnRH类似物为活性较强的激动剂，有更长的半衰期，能增加促性腺激素的分泌。但经1~2周的初期刺激阶段后，GnRH激动剂可使GnRH受体调节迟钝，垂体敏感性受抑制，长期应用则会减少LH和FSH的分泌，并降低依赖于促性腺激素的性腺功能。而GNRH拮抗剂是一组通过竞争性结合GNRH受体，抑制内源性GNRH活性，快速阻断GNRH-LH作用的药物。GNRH拮抗剂不影响下丘脑正常的GNRH合成，仅在靶组织GNRH受体水平拮抗GNRH作用，也无GNRH激动剂的急性期效应，治疗周期短，患者的耐受性和依从性良好。
在过去四十年中，我们对生理和病理状态中GnRH在生殖系统的核心作用的理解取得了显著进展，除此之外，GnRH在非生殖系统中的功能也渐渐浮出水面。从分子水平对影响GnRH释放的信号转导机制、性别差异，以及对其他非神经免疫内分泌细胞的作用等问题进行深入研究，将有益于对GnRH生理功能和对机体维持自身内部稳态机制有更全面、更深刻的理解，使GnRH更有效、更广泛地应用于临床。
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