笔记遗传性垂体肿瘤综合征中孤立性

21章

遗传性垂体肿瘤综合征

GeneticsofPituitaryTumorSyndromes

AdrianF.DalyandAlbertBeckers

孤立性垂体腺瘤的遗传形式

家族性孤立性垂体腺瘤

除了以上概述的症状外，在遗传性/家族性背景下，垂体腺瘤可以作为一个孤立的病变发生。多年来，患有肢端肥大症的家族非常少见。在年，有报道在家族的背景下出现肢端肥大症和其他垂体腺瘤两者并存，但不包括MEN1,我们将这些同族亲属（kindreds）称为家族性孤立性坏死性垂体腺瘤（FIPA)。FIPA被定义为在没有已知类似MEN1和卡尼复合征（CNC）症状的情况下，有同族亲缘关系内的两个或多个人患有垂体腺瘤。FIPA的遗传模式为有不完全外显率的常染色体显性遗传。FIPA家族可以是同质的，即所有受影响的成员具有相同类型的垂体腺瘤，也可以是异质性的FIFA，其中在不同的受影响的成员中包括不同的垂体腺瘤亚型。总的来说,FIPA同族亲属被均匀地划分为同质性的和异质性的家族。在FIPA中,垂体腺瘤亚型发生频率依次为:泌乳素腺瘤(37.5%)，生长激素腺瘤（somatotrophinoma）(35.0%)，无功能性垂体腺瘤(14.5%)，混合GH-泌乳素腺瘤(6.4%)，库欣病(2.9%)，促性腺激素腺瘤(2.0%)，多激素腺瘤(1.2%)和分泌TSH的腺瘤(0.5%)。这不同于在散发性的背景下的垂体腺瘤按类型的分布，如肢端肥大症在FIPA中更为常见(不管是在同质性的或是异质性的同族亲属中)。FIPA患者的发病年龄比散发性垂体腺瘤患者要小(约5岁)，受影响的个体的亲子交配配对(parentoffspringpair)后的FIFA同族亲属的年轻一代中可提高到约早20年。后面的这个差异可能是由于家族对垂体腺瘤有较高的临床表现意识，在受影响医院就诊。随着时间的推移，提高诊断方法的可及性和准确性的持续的效果，也会有助于在几代的FIPA家族中的年轻成员得到早期诊断。

FIPA的流行病学是不确定的，但超过2%的垂体腺瘤患者属于FIPA家族。大约80-85%的病例FIPA的病因尚不清楚，其他患者表现出两个独立的遗传机制:突变/AIP基因的缺失(伴随“第二击[secondhit]”,如在另一个等位基因上的缺失)，并通过染色体Xq26.3上的微复制,包括基因GPR。患者的AIP突变和Xq26.3微复制的表型互不相同，也和大多数当时已知的遗传原因FIPA病例不同。

图21.1来源于发表的研究报道中与AIP突变阳性垂体腺瘤相关临床疾病概述。FIPA,家族性孤立性垂体腺瘤。

芳烃受体交互蛋白质(AIP)突变

迄今FIPA的两个遗传病因已被确定，占约20%的这类患者。在年的涉及主要来自芬兰和意大利的同族亲属一项研究中，垂体腺瘤倾向最先与种系AIP突变相关。Vierimaa等在芬兰研究了广泛的同族亲缘关系，并确定了肢端肥大症和泌乳素瘤病例比较普遍的不同代的家族。大多数最初的芬兰队列研究对象都有一个相同的截断AIP突变，p.Q14X,几乎只局限于芬兰裔患者。在意大利队列中，另一个截断突变，发现p.RX。这种突变一直存在,是最常被识别的，分别出现在世界各地的人口中。除了最初的队列外，其他与p.RX相关的原始突变（foundermutation）被注意到，最值得注意的官方的群体与在爱尔兰裔的原始突变有关。位点上的精氨酸残基是一个热点，也可能导致错义突变（missensemutation）(p.RQ)。其他一些常见的周期性AIP突变已在世界各地的家族中发现，包括p.RW和p。R81X。

在发现AIP和预期相关的垂体腺瘤的发病机制后的第一个十年，已经进行了许多研究来筛选和特征性描述不同人群的突变频率。垂体腺瘤患者的亚组现在可被认为有相对较高的AIP突变风险，可以帮助临床医生了解有效的基因测试策略。

所谓最频繁出现的与AIP相关的垂体腺瘤是在FIPA的背景下，约占三分之二的患者。不太常见的是，有一组报告中，在家族背景下，有单个受影响的存在AIP突变的患者，所有其他携带者都不受家族背景的影响。这些所谓的单纯病例显示AIP突变的不完整外显率(约为20%的程度)，与如MEN1高度外显的遗传条件相比，是最重要的区别特征之一。其他AIP突变垂体腺瘤患者的表现可能是散发性的，但这些病人通常是在没有其他AIP突变携带者家族筛选的情况下出现。真正的AIP突变的新生病例偶尔出现很少遇到。

约70%的垂体腺瘤患者患有AIP突变属于生殖细胞腺瘤。混合的或GH/泌乳素共分泌腺瘤，泌乳素腺瘤，或罕见的无功能性肿瘤，很少见的库欣病也被描述过。尤其是在有AIP突变的FIPA家族中，有AIP相关突变的患者多为男性患者(55-60%)。

AIP突变，除具有由肢端肥大症引起的主要特点外，具有明显的被称为更具激进侵袭性(aggressive)的临床特征，尤其是年轻患者有高的患病率。无论是在FIPA的背景下出现，还是作为散发病例出现，有与AIP突变相关的垂体腺瘤的发病中位数年龄为大约18岁。绝大部分发生与AIP突变相关的垂体腺瘤患者在30岁之前被诊断出来，而在40岁以后才出现是一个例外。这与通常的肢端肥大症的表现特征形成了鲜明的对比，其发病通常发生在五十岁左右。发病年龄也与FIPA家族不同，由于AIP突变来自那些没有FIFA家族患者的患者，而没有FIFA家族患者的患者发病时年龄较大。进行了年轻患者中的AIP突变频率的具体研究。例如，在对在30岁之前诊断的有散发性垂体大腺瘤(n=例)患者的研究中，在12%的病例中，发现AIP突变，而在≦18岁时就有垂体疾病起病的患者中有AIP突变的比例上升到20%以上。

儿童和青少年起病的垂体腺瘤患者的筛查应包括AIP和MEN1两种测试，因为两种疾病的发生频率在年轻人中有增加。AIP突变的儿童患者主要由生长激素腺瘤患者组成，而不到1.5%的儿童库欣病患者携带AIP突变。

绝大多数的AIP相关垂体腺瘤患者已经出现垂体大腺瘤。大量的研究系列表明发病时近90%的病例属于垂体大腺瘤，其中60-80%具有鞍区外扩展，56%是侵袭性的。

由于AIP突变的肢端肥大症患者的男性和女性的性别比是1.6，明显高于AIP突变阴性的对照组。这些伴有AIP突变的肢端肥大症患者在诊断/初次症状时明显较为年轻，在诊断时呈现较大的肿瘤直径，较高的生长激素水平，并更为常见协同分泌的泌乳素。

与AIP突变相关的泌乳素瘤也具有激进侵袭性的临床表型。四分之三泌乳素瘤患者伴有AIP突变的为男性，超过90%的患者患有垂体大腺瘤。这个特点明显不同于一般的泌乳素瘤，微腺瘤通常发生在女性中。与AIP突变相关的泌乳素瘤使用多巴胺激动剂似乎更难控制，这是它们与发生在MEN1背景下的泌乳素瘤的共同特征。

由于肿瘤体积大，初起症状时年纪小，从初起症状到诊断的短期时间，肿瘤发生在垂体腺瘤患者，AIP突变可能会迅速增长。这可能解释在有AIP突变的患者中发现相对常见的发生卒中。在一项大型研究系列中，FIPA家族中，约10.6%的AIP突变阳性患者会发生垂体卒中，这明显高于未发生AIP突变的FIPA个体的卒中发生率(2.3%)。家族性出现卒中应该被认为是一个罕见但有用的潜在AIP突变的指标。

与AIP突变相关垂体腺瘤的另一个后果通常是发生在年轻的时候，大型的生长激素细胞腺瘤伴有高的生长激素分泌。在这种情况下，巨人症很常见[88]。有AIP突变的肢端肥大症患者中巨人症的患病率明显高于没有突变的患者(分别为32.0%相比6.5%;P0.)。此外，在具有AIP突变的广泛的家族亲缘关系中，通过该基因的突变，同时也解释了巨人症的历史病例。

在迄今大型研究系列中报道的AIP突变，绝大多数按测序可识别为无义突变、错义突变、小插入和缺失(indels)。然而，很少有AIP突变的特征患者会有一个正常的序列；在这种情况下，应该考虑一个或多个外显子(或整个基因)的缺失。在患者怀疑缺失的临床指数较高时，(例如，巨人症、同质的肢端肥大症的FIPA同族亲属、儿科发病的生长激素腺瘤)，这个可以用多重连接探针扩增技术(MLPA)证实。

有AIP突变的垂体腺瘤患者的基因检测应重点







































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