垂体瘤综述肢端肥大症下治疗管理

《NatureReviews,DiseasePrimers.》杂志年3月21日在线发表意大利、美国、法国、荷兰的ColaoA,GrassoLFS,GiustinaA,等联合撰写的综述《肢端肥大症Acromegaly》（doi:10./s---6.）

肢端肥大症是以生长激素以及胰岛素样生长因子I(IGF1)的释放增加为特点最常见的垂体腺瘤之一。长期暴露于超量的激素会导致进行性的躯体外形损毁（somaticdisfigurement）和许多各种不同的与死亡率增加相关的全身性临床表现。虽然被认为是一种罕见的疾病，但最近的研究报道，由于有了更好的疾病意识、改进的诊断工具以及可能的实际患病率的增加，肢端肥大症的发病率有所增加。肢端肥大症的治疗方法，其中包括手术、放射治疗和药物治疗，由于手术步骤的改进、新放射治疗技术的发展和新医学疗法的有效，随着时间的推移发生了很大的变化。这些治疗方法的最佳应用将使肢端肥大症患者的死亡率降低到一般人群的水平。药物治疗目前是一种重要的治疗选择，甚至可以作为不会受益于或不适合一线神经外科治疗的肢端肥大症患者的一线治疗。药物治疗包括生长抑素受体配体(如奥曲肽、兰瑞肽和帕瑞肽)、多巴胺激动剂和生长激素受体拮抗剂培维索孟（pegvisomant）。在这篇入门文章中，作者回顾了肢端肥大症的主要方面，包括以疾病发病机制，疾病管理的改善，以及可用的新内科疗法，以及改进疾病控制的发展为基础的知识拓展的科学进展。

治疗管理

肢端肥大症的治疗方法包括外科、放射治疗及药物治疗;每个人都有具体优缺点(在下面讨论)，但适当使用这些选项会改善患者结果(图8)。肢端肥大症治疗的目的是使生长激素（GH）水平和IGF1水平正常化，控制肿瘤肿块，降低发生系统性合并症的风险，从而降低死亡率。随着时间的推移，由于对这种疾病有了更好的了解，生长激素和IGF1检测的改进，有关肢端肥大症管理的国际准则和共识声明在很大程度上发生了变化，以及新的治疗方案可用性，带来越来越多的“个体化”治疗进展。

图8

肢端肥大症治疗推荐流程。对于大多数病人，经蝶窦手术是目前最主要的治疗方法，除了那些有高手术风险的，拒绝手术或有侵袭性、大多为无法切除的肿瘤的患者。对于这些患者，主要以药物医疗是手术之外的另一种选择。第一代生长抑素受体配体(SRLs)是大多数肢端肥大症患者的一线治疗手段。对于SRLs只有部分效应的患者，有指证增加SRL剂量和/或剂量频率。如果没有达到疾病控制，应考虑针对临床上相关的残留肿瘤患者应用第二代SRL药物帕瑞肽。糖耐量受损患者优先考虑采用培维索孟(PEG)。针对糖耐量受损和担忧肿瘤(tumorconcern)的患者，可采用第一代SRLs和PEG联合治疗。疾病采用二线药物治疗，患者的病情仍未得到控制，应考虑立体定向放射外科(SRS)或外科干预或再次干预。DA，多巴胺激动剂;GH,生长激素。图改编自参考文献。

个性化治疗可以根据病人的特点、疾病的演变以及对特定治疗的反应来优化治疗(图9)，从而改善患者护理和预后，降低经济成本。此外，年WHO垂体肿瘤分类确认了激素免疫组织化学和其他免疫组织化学标志物在改进难治性（aggressive）垂体腺瘤分类中的作用，从而使临床医生能更好地管理好他们的病人。特别是，在修订后的分类中，不再推荐使用非典型腺瘤（atypicaladenoma）这个术语。在进行精确肿瘤亚型分型中，当评估临床难治性腺瘤时，强烈推荐，通过有丝分裂计数和Ki67指数）评估肿瘤的增殖潜能以及其他临床参数，例如肿瘤侵袭性。新的分类还可以识别一些垂体神经内分泌肿瘤的亚型，如稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤，属于在临床的难治性行为的基础上具有高风险的垂体腺瘤。

图9

个体化肢端肥大症治疗管理的方法。一个个体化的疾病管理的方法依赖于各种数据的整合，包括患者特征(如年龄)，肿瘤大小和侵袭性，介导激素在突变细胞中过表达的转录因子，T2加权MRI特征，可能影响对药物治疗反应的特定受体的表达(例如生长抑素受体中的SSTR2和SSTR5以及多巴胺2型受体D2)，细胞周期蛋白和激素颗粒的丰度。此信息应支持最优化治疗，从而改善病人的医疗和结果，降低经济成本。获准许改编自牛津大学出版社的参考文献。

肢端肥大症患者的最佳治疗由在垂体和鞍旁肿瘤方面具有专长的内分泌科医生家，擅长蝶窦手术的神经外科医生，神经放射科医生和放射治疗科医生，以及一位擅长包括垂体激素和增殖标记物分析的组织病理学分析评估的神经病理学医生组成的多学科团队完成。

IGF1和GH水平正常化

在当前内分泌学会临床实践指南中，与用于诊断的相同的最新的、敏感的免疫分析测定法评估的GH和IGF1水平的正常化，是主要的管理目标。随机样本GH水平1.0μg/L伴正常的IGF1水平代表治疗目标，并与最佳疾病控制相关。一个OGTT后GH谷值1μg/L与接受过手术的患者的长期结果改善和死亡率风险较低相关，虽然可以进行超敏生长激素检测后，最近的指南建议GH谷值临界值为0.4μg/L。然而，IGF1水平的正常化是肢端肥大症治疗的关键目标，因为它是疾病控制的最好预测因子。建议在整个随访过程中，对同一个患者使用相同的生长激素或IGF1检测。。

控制肿瘤肿块

通过手术、药物治疗和放射治疗减少或控制肿瘤体积是肢端肥大症治疗的另一个重要目的。然而,肿瘤体积测量由于受到以往手术的影响，影像学测量方法的差异以及观察者之间的不一致，很难进行评估。

防止系统性合并症

建议预防和管理肢端肥大症的合并症，特别是心血管、呼吸、骨骼和代谢方面的并发症，因为及时管理系统性并发症，可降低与肢端肥大症相关的发病率和死亡率（见BOX1所建议的对并发症的长期随访)。两个软件工具，SAGIT(体征和症状，相关合并症，GH水平，IGF1水平和肿瘤情况）软件以及ACRODAT(肢端肥大症疾病活动性工具)软件，已被研发用于在临床实践中的肢端肥大症的管理方面协助内分泌科医生进行疾病活动性评估。这些程序评估肢端肥大症的主要特征，包括体征和症状，GH和IGF1水平，肿瘤概况，相关合并症(心血管疾病，糖尿病和睡眠呼吸暂停)以及健康相关生存质量(HR-QOL)，并提供管理意见而不是建议。

BOX1提议的随访肢端肥大症并发症的时间选择

建议按特定的时间间隔，使用不同方法和检测手段，评估肢端肥大症的并发症

?6个月随访:血压测量，空腹血糖水平，糖化血红蛋白(HbA1c)水平和血脂水平

?年度随访:心电图；超声心动图；对外周动脉和静脉系统的回波多普勒;卵泡刺激素，黄体生成素,泌乳素和女性17β-雌二醇水平;总睾酮和男性的性激素结合球蛋白(SHBG)水平;(如果有指证)Epworth睡眠量表和多导睡眠图;肢端肥大症生存质量问卷(AcroQOL);甲状腺和腹部超声波检查。

?2-3年随访:如果存在骨质疏松的危险因素或出现症状，行双能X线骨密度仪(DEXA)、胸部及腰椎X线检查。

?10年随访:结肠镜检查(如果初次结肠镜检查发现腺瘤,和/或存在持续升高的胰岛素样生长因子I[IGF1]水平，每3-5年检查一次)。

手术

经蝶窦腺瘤切除术仍然是垂体分泌GH肿瘤的治疗基础，治疗方法的选择，除了那些有高手术风险的，拒绝手术的或有侵袭性的，不可切除的肿瘤。由经验丰富的外科医生进行经蝶窦入路手术对垂体微腺瘤和单纯鞍内大腺瘤的有效率约75%。然而,侵袭性大腺瘤的缓解率要低得多:鞍上肿瘤的缓解率44.5%，鞍上肿瘤伴视觉损害的缓解率33%，伴有鞍旁和/或蝶窦扩张的缓解率为41.5%。因此,即使在有经验丰富、技术娴熟的神经外科医生的转诊中心，手术治愈率也不能达到病人的约50%，而且辅助治疗是必要的。到目前为止,很少需要经颅手术。

药物治疗

药物治疗在肢端肥大症的管理中占有重要地位，或作为替代手术的一线治疗，或作为二线治疗。第一代生长抑素受体配体(SRLs)是大多数肢端肥大症患者的一线药物治疗手段，虽然有替代的药物治疗，包括多巴胺激动剂(DAs)，GH受体拮抗剂培维索孟（pegvisomant，PEG)和第二代生长抑素受体配体帕瑞肽（pasireotide，PAS)。多巴胺激动剂(DAs)的作用有限，主要作为针对有轻度生长激素和IGF1水平升高的患者的一线药物治疗，或结合第一代SRLs针对已对SRLs部分耐药抵抗的患者使用。手术失败和/或SRL治疗耐药抵抗后有指证行培维索孟（PEG），无论是作为单药治疗，或者与SRLs结合治疗，然而当手术不成功或不属于选项时，当使用第一代SRLs治疗在控制肢端肥大症方面无效时，特别是对有临床相关残留肿瘤及/或有临床

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