实践途径生长激素治疗依从性

作者：BozzolaM等

意大利帕维亚大学内科学系

据《HormResPaediatr》年4月报道

1引言

生长激素（GH）治疗的目标是纠正儿童期生长缓慢，并在青春期达到正常峰值骨密度。GH推荐剂量是根据体重进行计算，且因病而异，包括GH缺乏症（GHD）、Turner综合征、小于胎龄儿（SGA）、Prader-Willi综合征（PWS）、慢性肾功能不全和新生儿全垂体功能减退症等。就GHD患者而言，GH治疗时机宜早，并由儿科内分泌医生每4～6个月随访一次，检测生长速度及可能出现的并发症。此外，及时开始GH治疗可以预防GHD新生儿患者低血糖。更重要的是，尽早进行GH替代治疗可增加患者生长速度，并尽可能达到遗传身高，避免身材矮小带来的社交障碍。

依从性差是众多慢性疾病治疗过程中经常会遇到的问题，GHD也不例外。因评估GH治疗的方法众多，包括测定药物或代谢产物血液浓度等直接评估方法，和再处方量、临床效果和电子记录等间接评估方法，目前对依从性好的标准并没有一个普遍共识。重要的是，这些方法对于患者来说不方便或不够准确，会降低临床医生评估依从性的准确性。事实上，目前认为80%或95%可作为判定依从性好坏的临界值。依从性差的原因常常不得而知，也许是因为患者的生活方式不同，如社会经济地位、文化水平以及与儿科医生的关系等。其他影响依从性的因素包括治疗方案复杂、治疗疗程长以及注射药物引起的不适或疼痛等。

在本研究中，研究者评估了接受GH治疗患者的依从性，所有受试者接受GH治疗后均有一段时间疗效良好，但之后生长速度下降。此外，研究者对接受长期GH治疗依从性不佳的患者采取了一种新的治疗策略，从而避免治疗失败。

2研究对象

研究者随访了例GHD儿童患者，其中男性73例，女性33例，平均年龄10.47±3.48岁（平均值±SD）。所有患者存在身材矮小、生长速率低及骨龄延迟，最少两种GH药物激发试验结果显示GH峰值不能达到国际标准（峰值10ng/ml），并排除其他导致生长矮小的因素，最后确诊为GHD。所有患者的身高低于正常值-1.76±0.64SDS，低于正常体重指数（BMI）-1.15±2.52SDS，骨龄为8.68±3.42岁。28例患者为GH完全缺乏（GH峰值5ng/ml），78例患者为GH部分缺乏（GH峰值10ng/ml），IGF-1水平均降低。每日给予皮下注射重组人生长激素（rhGH），青春期前患者剂量为21μg/kg，青春期患者剂量为25μg/kg。GH替代治疗持续时间为5.43±3.01年，每6个月随访一次，监测人体学和实验室指标（包括IGF-1水平、HbA1c、肾上腺和甲状腺功能），并评估依从性。

3结果

例患者中，11例患者身高在经历一段时间的正常增加后，出现生长缓慢。对于这些患者中，研究者首先确定是否给予了足够剂量的药物，是否出现了其他慢性疾病，如乳糜泻，是否出现了抗GH抗体等。最后，与患者及其父母会面，以确认患者的依从性。本研究中所有患者的GH用药剂量是足够的，与患者体重和青春期状况相匹配。7例患者的父母承认依从性差，但是这些患者不认同父母的说法。依从性差的程度从偶尔暂停服药至中断治疗。

在另外4例患者中，难以发现生长速度降低的原因。他们都是GHD患者，染色体核型正常，无乳糜泻或克隆氏病等慢性疾病，脑垂体MRI检查正常。此外，随访过程中，亦未发现任何异常的实验室指标。

患者1

第一例患者3岁时诊断为GHD。在3岁时开始接受GH替代治疗，在之后的8.5年中治疗效果良好，此后生长速度显著降低（图1），而且IGF-1水平也意外降低（11.1岁时为ng/ml，6个月后即降至.7ng/ml）。在进行仔细随访后，患者承认因厌倦治疗，已经中断治疗7～8个月。

患者2

第二位患者是一位青春期患者，在5.1岁时诊断为GHD，此后开始接受GH替代治疗，在之后的8年中治疗效果显著，此后生长速度显著降低（图2），IGF-1水平无变化（13.1岁为ng/ml，6个月后为.7ng/ml）。在进行仔细随访后，研究者发现该患者在随访两周前重新开始接受治疗，在此之前未接受治疗。这解释了为什么IGF-1水平未出现下降。随后，患者同意按照治疗方案继续接受用药，在之后的随访中生长速度恢复正常。

患者3

第三位患者在5.5岁时诊断为GHD，此后接受8年GH替代治疗，在13.8岁时出现生长停滞（图3），说明处于GH抵抗状态，研究者建议患者终止治疗。一个月后，内分泌学评估患者为GH部分缺乏（胰高血糖素刺激试验GH峰值为7.4ng/ml），IGF-1水平降低（ng/ml，-1.17SDS），甲状腺和肾上腺功能正常，未发现抗GH抗体。在进行仔细随访后，患者承认由于GH治疗依从性差导致生长停滞。患者重新开始治疗，6个月后生长速度增加，IGF-1水平升至ng/ml。

患者4

第四位患者在12岁时诊断为GH部分缺乏性GHD，给予GH替代治疗4年至16岁，期间疗效稳定，后生长速度持续减缓，增加GH用药剂量（从0.25mg/kg/week至35mg/kg/week）无效，期间患者依从性好（图4）。该患者出现抗GH抗体（滴度1/，界值1/），6个月后升至滴度为1/，停止治疗后3个月，滴度降至1/。

4讨论

在本研究中，研究者展示了4位GHD患者，他们数年中接受GH治疗疗效稳定，因为治疗依从性差出现GH治疗效果减低（以生长速度为依据）。Cutfield等的研究亦显示，GH治疗依从性差非常常见，与身高增加降低相关，会导致最终成人身高低于其父母和/或一般人群水平。

对于GHD儿童患者来说，正确的诊断和患者及其父母严格按照推荐治疗方案用药是治疗成功的关键。有些儿童患者的疗效欠佳，可能因为如下几个原因：①未及时调整剂量；②不规律的注射频率；③漏用药物（偶尔漏服一次或数次药物）。尽管无针头设备被认为可以改善患者的治疗依从性，但是比较使用无针头设备的患者与使用多剂量注射笔的患者，治疗依从性无差异。此外，有剂量计数器的电子注射装置可作为备选方案。

一般来讲，临床医生严格评估患者的治疗依从性是非常困难的，患者通常会坚持说自己完全按照处方的治疗方法用药。当出现生长不足和/或突然性的循环生长指标（如IGF-1）降低的时候，可以非常容易的判断出现了完全无依从性，此时对于医生来讲，估计患者是治疗依从性差还是间断的不接受治疗就难上加难。青春期的患者常常如此，不愿意承认缺乏治疗依从性。最近的一项研究结果显示，青春期前患者的依从性比青春期患者更高（96.5%vs.89.1%，P0.）。事实上，本研究中3例青春期患者均不承认他们停止了治疗。甚至有一例患者自行停止了治疗，在随访前又重新开始治疗，使IGF-1水平达到了正常水平。

一位接受GH治疗长达数年，一直以来疗效稳定的患者，突然出现生长速度线性降低，对于儿科内分泌医生来讲，研究者建议首先排除慢性疾病，例如克隆氏病或乳糜泻，这些疾病也会影响身高的增长。随后，评估有无出现抗GH抗体，这会抑制外源性GH的作用，就像本研究中的第4例患者，最后，确定患者为无治疗依从性。

因为没有直接用于评估GH治疗依从性的方法，因此，最简单最有效的评估治疗依从性程度的方法就是对患者进行定期随访。但是，仅进行一次干预是不够的，需要准备几套策略以应对降低治疗依从性的问题（表1）。首先，使用温和的方式探寻生长速度减低是否是因为治疗依从性差，随后从与患者及其家人的交流中发现原因（复杂的治疗方案、疼痛等）并讨论其他的治疗方法。例如，治疗依从性差是因为药物注射导致的疼痛，则建议使用无针头设备。在整个治疗过程中，适当的激励有助于坚定患者及其父母对GH治疗的信心。因此，认真解释GH治疗的重要性和预期的最终结果，这样的教育干预是非常有效的。

表1：针对GH治疗依从性差的推荐治疗方案

非侵略性拜访患者及其家人并评估依从性状态讨论无依从性的原因最后更改用药设备或者治疗方案教育干预和激励支持5结论

在临床工作中，GH治疗依从性差是一个重要的问题，不仅会导致生长速度降低，而且常常不能被临床医生发现。因为目前并没有检测真实依从性程度的金标准，最简单最有效的方法就是对患者进行定期随访，不论患者依从性如何。应对患者及其父母进行积极的鼓励和教育，督促其按照处方的治疗方式服药，避免出现最后身材矮小的情况。

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