WHO4垂体腺瘤生长激素腺瘤

定义：

生长激素腺瘤（Somatotrophadenoma）是一种垂体腺瘤，主要表达生长激素（GH），起源于PIT1系腺垂体细胞。

ICD-O编码：

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亚型：

单纯的生长激素腺瘤分为两种临床组织学亚型：致密颗粒状生长激素腺瘤（DGSA）和稀疏颗粒状生长激素腺瘤（SGSA）。

其他类型的垂体腺瘤，传统上已被归类为生长激素腺瘤家族，导致肢端肥大症和/或巨人症，同时分泌GH和催乳素（PRL）；这些包括催乳素生长激素腺瘤，混合型催乳素和生长激素腺瘤，以及产生GH的激素分泌型腺瘤。

部位：

大部分生长激素腺瘤是鞍内腺瘤，但也有部分是有或者无侵犯海绵窦的大腺瘤。

临床表现：

临床症状和体征：大多数生长激素腺瘤具有生化活性，但也已报道了罕见的无功能型。肢端肥大症的临床诊断很简单。由于GH和PRL的共同分泌，患有催乳素生长激素腺瘤，混合型生长激素腺瘤和催乳素腺瘤的患者会出现巨人症和/或肢端肥大症，以及伴有闭经和溢乳。肢端肥大症常见多发性甲状腺肿(合并或不合并甲状腺机能亢进)。很少有中枢甲状腺功能亢进症会因TSH共分泌而发生，特别是在产生GH的生长激素腺瘤中。浸润性大腺瘤表现出头痛、视野缺损，轻度高泌乳素血症，垂体机能减退和垂体出血的报道。有症状的垂体出血在AIP突变儿童病例中更常见。

生化检查：几乎所有患有巨人症和/或肢端肥大症的患者的血清GH和IGF1浓度均升高。血清IGF1水平稳定，而GH浓度则有波动。口服葡萄糖摄入可抑制健康个体中的GH分泌，但患有生长激素腺瘤的患者并未表现出完全的抑制作用。因此，GH分泌过多的生化诊断基于发现高于特定年龄正常范围的IGF1水平，并通过口服葡萄糖耐量试验证实，其中GH水平未抑制到＜1ng/mL。当怀疑GHRH的异位来源是肢端肥大症时，使用-ng/L的临界值进行血浆GHRH测量对诊断产生GHRH的肿瘤具有较好的特异性。

影像学：生长激素腺瘤通常在MRI上显而易见。但在极少数情况下，普通MRI难以识别小腺瘤。在诊断时，大多数生长激素腺瘤是巨腺瘤。

流行病学：

过量的GH和IGF1导致肢端肥大症和巨人症；超过95％的病例与垂体生长激素腺瘤有关。肢端肥大症的患病率为每万人口-例。由生长激素过多而导致的巨人症是罕见的，通常发生在儿童或青春期，骨骺闭合之前。生长激素腺瘤可以发生在任何年龄的患者中，诊断时的平均患者年龄为47岁。性别分布大致相等。生长激素腺瘤约占所有切除的垂体腺瘤的10-15％。DGSA是肢端肥大的最常见原因。SGSAs在年轻女性中最为常见，而DGSAs在老年患者中更常见。催乳素生长激素腺瘤在患有肢端肥大症的年轻成年人中非常常见。多激素腺瘤极为罕见。

在年轻人中，约有20％的小儿巨人症病例和8-11％的肢端肥大症病例与AIP突变有关，并且这些患者中至少有一半有家族性垂体腺瘤家族病史。由于涉及GPR基因的微重复，至少有80％的早期报告的小儿巨人病病例（即诊断时年龄小于5岁的患者）与X连锁的肢端肥大综合征相关。GH过多也可能出现在综合征表现中，例如Carney复合体，McCune-Albright综合征（MAS）、1型多发性内分泌肿瘤（MEN1）和4型多发性内分泌肿瘤（MEN4）。

病因：

遗传和表观遗传因素、激素刺激、生长因子及其受体有助于垂体生长激素腺瘤的肿瘤发生。垂体腺瘤通常是散发性的，但由于遗传易感性，它们也可能由于综合症或一部分垂体疾病而出现（见表1.03）。在一大批家族性垂体腺瘤患者中，肢端肥大症是最常见的诊断。肢端肥大症也是非综合征性垂体腺瘤的年轻患者（发病年龄＜30岁）中最常见的诊断方法，可以确定其遗传倾向。综合征病例既包括儿科的垂体巨人症，也包括成人的肢端肥大症。

多发性内分泌肿瘤1型和多发性内分泌肿瘤4型：在较早的系列中，发现生长激素腺瘤是MEN1的第二大常见垂体疾病表现（发生在25％的病例中），但最近的系列筛查中显示无功能的腺瘤更为常见。MEN4中报道了几例成年人或小儿患有肢端肥大症病例。

SDH相关的家族性副神经节瘤综合征：SDH相关的垂体腺瘤很少见。他们表现出具有特征性胞浆内空泡的大腺瘤。肢端肥大症病例占所有报道的病例27％。

卡尼复合体：卡尼复合体患者在多达80％的病例中具有异常的GH、PRL和IGF1水平，其中约10％出现有症状的肢端肥大症。患者平均年龄为36岁，但是已经描述了几例儿科的病例。组织学图像的特征是生长激素和催乳素增生或单个或多个腺瘤。

McCune-Albright综合征：由于该疾病的镶嵌性，MAS的临床表现是多少不等的。垂体所受到的影响，在20％至30％的病例中有导致GH过量，在80％的病例中伴有高催乳素血症。肢端肥大症发作的平均患者年龄为24.4岁（范围：3-64岁）。大腺瘤占大多数病例，但微腺瘤和增生也已被描述。免疫染色通常显示混合的生长激素和催乳素腺垂体增生，但是但纯的生长激素和多激素样本也有报道。

1型神经纤维瘤病：神经纤维瘤病可能会导致视神经胶质瘤，并伴有过量的GH或GHRH分泌。

家族性垂体腺瘤：20％的家族性垂体腺瘤与种系AIP突变有关。在大多数情况下，患者的发病年龄在20-30岁，很少有患者出现在10岁之前。很大一部分患者患有巨人症，在男性中更为常见。AIP突变的患者最常患有生长激素腺瘤。混合型生长激素和催乳素腺瘤也很常见，单纯的生长激素腺瘤和多激素性腺瘤也很常见。临床上无功能的垂体腺瘤通常会被GH和/或PRL染色，但促肾上腺皮质激素型，促甲状腺激素型和促性腺激素腺瘤很少见。

X连锁性肢端肥大症综合征：生殖系或体细胞GPR微重复的患者在5岁之前出现，患有垂体腺瘤或垂体增生（占病例的25％）。大多数患者患有高泌乳素血症。组织学特征包括混合型生长激素和催乳素腺瘤，而不是催乳素型腺瘤。

发病机制：

遗传和表观遗传改变在生长激素细胞肿瘤的发病机制中起重要作用。GNAS编码G蛋白α亚单位(Gs-alpha)的体细胞激活突变(传统上称为GSP突变)，已在多达40-60%的生长激素腺瘤中被发现，通常在成人病例中，经常在DGSA中。体细胞激活GNAS突变也与MAS相关的垂体疾病有关。这些突变导致cAMP/蛋白激酶A途径的组成性激活，导致胞浆内cAMP水平升高，生长激素(GH)高分泌，并导致生长激素α亚基的表达。体细胞生长激素受体突变已经在SGSA中被描述为改变生长激素自身调节和STAT信号，但这一发现还没有被其他人证实。

染色体10q、11q和13q已经被报道了基因组不平衡。全基因组测序没有发现重复的突变，但影响钙相关和三磷酸腺苷相关途径的亚型以及1、6、13、14、15、16、18和22号染色体的染色体丢失以及12号和X号染色体的增益。全基因组测序没有发现反复出现的体细胞突变。

涉及CDKN2A(也称为P16)、RB1、DAPK1、GADD45G、RHBDD3(也称为PTAG)，THBS1(也称为TSP1)，RASSF1A、FGFR2、MGMT、CASP8、TP73和p14的表观遗传学改变已经在生长激素腺瘤中被描述。然而，这些改变大多不是生长激素腺瘤所特有的。还发现几个针对HMGA1、HMGA2和E2F1的microRNA表达下调。Pttg1mRNA水平在生长激素腺瘤中比在无功能腺瘤中高。随后的研究表明，PTTG1基因产物在各种激素分泌的浸润性腺瘤中的表达确实较高。

据一些作者报道，纤维母细胞生长因子受体的失调在垂体腺瘤的发生中起作用。IKZF1是一种染色质重塑因子，在下丘脑生长激素释放激素神经元发育中起重要作用，已被证明以生长激素细胞中的FGFR4启动子活性为靶点。已发现FGFR4-R多形性与生长激素腺瘤的肿瘤大小和激素过剩有关。

大体：

像其他垂体腺瘤一样，生长激素腺瘤质地柔软，切面白色至灰红色。巨腺瘤经常表现出浸润邻近结构。垂体出血患者的肿瘤含有出血性坏死。治疗后腺瘤可能显示纤维化。

组织病理学：

肢端肥大症和/或巨人症是由于生长激素腺瘤或生长激素或催乳素增生引起的。已有报道异位生长激素分泌的神经内分泌肿瘤。因此，组织病理学评估应首先确认是腺垂体增生。网状蛋白框架的破坏使腺瘤与具有完整网状蛋白框架的增生区分开来。

多发性生长激素腺瘤或生长激素腺瘤与潜在的生长激素和/或催乳素生长激素增生，增加了促GHRH的肿瘤、卡尼复合体或MAS的可能。最近，一些与家族性垂体腺瘤相关的病例和X连锁性肢端性肢端肥大症综合征还显示了与巨人症和肢端肥大症相关的增生到肿瘤顺序。与生长激素腺瘤相比，生长激素增生在MEN1相关性垂体疾病中并不常见，但是大多数与MEN1相关的垂体增生病例都与产生GHRH的胰腺神经内分泌肿瘤有关。在双腺瘤与乳腺萎缩症，促性腺激素或皮质萎缩腺瘤发生碰撞的双重腺瘤的背景下，也报道了生长缺陷型腺瘤。具有神经节成分的SGSA也已与AIP突变相关联。

仅引起GH过量的腺瘤，来源于起生长激素细胞。根据其含生长激素分泌颗粒的密度和低分子细胞角蛋白的表达模式，这些肿瘤可分为两个临床相关的组织学亚型：DGSA和SGSA。

致密的生长激素腺瘤（DGSA）由具有嗜酸性细胞质的肿瘤细胞组成，与高密度含GH分泌颗粒有关。这些肿瘤的PIT1、GH（弥漫性和强烈性）和α亚基均为阳性。低分子量CK（CAM5.2或CK18）免疫组化显示特征性核周染色。在超微结构上，肿瘤细胞含有大量的大分泌颗粒，大小为-nm。已知这些肿瘤对生长抑素类似物有反应与GH和IGF1的相对较高水平相关，比SGSA相对较小，并且临床过程更为良性，在MRI上通常为T2低点或T2等强度。

稀疏颗粒生长激素腺瘤由嗜酸性至浅嗜酸性细胞组成，这些细胞对PIT1呈阳性。可以有核多形性，包括多核奇异细胞。与稀疏颗粒大小一致，GH的阳性率是多少不等的，反应性范围从弱到集中或斑片状。与DGSA不同，这些肿瘤缺乏alpha亚基表达。低分子量CK染色显示了绝大多数（＞70％）肿瘤细胞中有特征性的纤维小体（称为近核角蛋白聚集体）。在HE染色上也可以辨认出纤维小体，因为核被这些球形结构挤压。超微结构中，SGSA包含稀疏的分泌颗粒，大小为-nm。纤维小体以角蛋白丝的球形聚集体形式存在，具有分泌颗粒和数量多少不等的内质网。SGSAs与生长抑素类似物的反应差有关，肿瘤更大，GH和IGF1的水平更低，而MRI的T2高信号。极少情况下神经节细胞瘤与SGSA混合。

“中间型生长激素腺瘤”一词是针对偶尔出现纤维体小体的一部分生长激素腺瘤而提出的。因为还没有发现这种肿瘤在生物学上有别于其他DGSA，大多数专家认为它们属于DGSA的形态学范畴。

引起GH和PRL过多的垂体腺瘤可分为三类：催乳素生长激素腺瘤，混合性催乳素腺瘤和生长激素腺瘤以及多激素腺瘤。

催乳素生长激素腺瘤：主要由嗜酸性细胞组成，嗜酸性细胞内含有GH和含PRL的分泌颗粒。对PIT1、GH、PRL、ER、α亚基和低分子量CK（显示核周染色）呈阳性反应。在超微结构上，这些肿瘤的特征在于存在大小为-0nm的多形和异质分泌颗粒，以及胞吐（即分泌颗粒沿细胞侧面挤压释放），这是PRL分泌的标志。

混合性催乳素腺瘤和生长激素腺瘤：由表达PIT1的致密颗粒状生长激素（嗜酸性细胞）和稀疏颗粒状生长激素（嫌色细胞）组成。催乳素通常对ER和PRL呈阳性（稀疏颗粒表现出高尔基型PRL染色；致密颗粒表现出弥散的细胞质PRL反应），而α亚基则阴性。GH和α亚基的表达取决于生长激素类型。在某些情况下，如果不进行超微结构检查，很难将催乳素生长激素腺瘤与混合性催乳素腺瘤和生长激素腺瘤区分开来。单形细胞群中存在的多形性和异质性分泌颗粒区别催乳素生长激素腺瘤与混合性催乳素腺瘤和生长激素腺瘤，显示了两种细胞群的超微结构特征。

多激素腺瘤：引起生长激素过多的临床和/或生化指标的证据很少见。产生GH的多激素腺瘤通常属于这一组，但嗜酸性干细胞腺瘤和多激素PIT1阳性垂体腺瘤(以前称为静止型C3腺瘤)也可能出现肢端肥大症的体征和症状。

产生生长激素的多激素腺瘤主要由DGSA组成，有不同的促甲状腺素和催乳素分化。PIT1、GH和α亚基呈阳性，促甲状腺素-β、催乳素、雌激素受体和低分子细胞角蛋白(核周)呈不同程度的阳性。超微结构特征是不同PIT1谱系的腺垂体细胞的特征。

生长激素腺瘤的药物效应：在用生长抑素类似物治疗的一些肿瘤中，溶酶体数量增加、分泌颗粒增大、肿瘤细胞凋亡增加和间质纤维化都有不同程度的描述，关于卡麦角林、生长激素拮抗剂和替莫唑胺治疗效果的数据很少。

预后和预测：

GH或IGF1分泌失控与高发病率和高死亡率有关。手术是生长激素腺瘤的一线治疗；但是，在所有浸润性大腺瘤病例中，尤其是与海绵窦浸润相关的病例，都无法彻底治愈。风险分层通常基于多种参数的组合，包括组织学亚型和肿瘤浸润性，以及肿瘤的生物标志物特征，包括Ki-67增殖指数。G蛋白介导的高cAMP水平可能解释了DGSA对生长抑素类似物的临床反应，但并非所有DGSA都具有这些突变。因此，与肿瘤的GNAS突变状态相比，生长体腺瘤的组织学亚型是生长抑素反应性更好的预测指标。一些作者推测DGSA和SGSAs不同的生长抑素受体表达谱也可能影响对生长抑素类似物的反应。因此，对生长激素腺瘤的详细组织病理学分类具有临床意义：SGSA对生长抑素拮抗剂的反应较弱，可能需要用GH受体拮抗剂培维索姆治疗。通过免疫组化检测生长抑素受体也可能是治疗反应的有用预测指标。

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