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垂体激素轴系列：

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CKsEndocrineNotes

WE14-08(3)

垂体激素轴

生长激素生理学

编译：陈康

生长激素细胞

表达PRL和生长激素的哺乳动物细胞来源于嗜酸干细胞，免疫染色主要针对PRL。生长激素主要位于垂体前叶的侧翼，占垂体细胞的35%至45%.这些卵圆形细胞含有直径高达um的明显分泌颗粒。近核旁高尔基体结构（JuxtanuclearGolgistructures）特别突出，形成分泌颗粒。腺体含有5-15mg的GH（Endocrinology.;91:–）。

生长激素结构

人类GH(hGH)基因组基因座跨度约66kb，包含一组位于人类染色体17q22-24.长臂上的五个高度保守的基因。它编码以下形式的hGH和人绒毛膜促生长激素(chorionicSomatomammotropin，hCS):hGH-N，hCS-L，hCS-A，hGH-V和hCS-B（EndocrRev.;4:97–.），所有这些都由被四个内含子分开的五个外显子组成(图8).

图8人类GH基因簇示意图

(A)在17号染色体上，包含GH-N、CS-L、CS-A、GH-V和CS-A基因。GH-N在垂体中表达，其余在胎盘中表达。CS-L和GH-V是妊娠期表达的主要形式。(B)编码人GH的GH-N基因包含5个外显子和4个内含子，并产生一个全长22kDa的蛋白质(C)。外显子3包含一个剪接受体位点(箭头)，该位点产生一个20kDa的同工型，缺少第32至46位氨基酸，在22kDa激素的下半部分显示为加粗的线条。（C,CourtesyDr.G.Baumann.）

GH-N基因在垂体GH细胞中表达，在淋巴细胞中也有少量表达，而GH-V和CS基因在胎盘中表达。淋巴细胞中GH基因表达水平足以发挥局部旁分泌/自分泌免疫调节作用，但不足以在远处发挥激素作用。

hGH-N基因编码一种22kDa(-氨基酸)蛋白质。hCS-A和hCS-B基因在胎盘滋养层中表达.hGH-V仅在胎盘合胞体滋养层中表达，编码一种从妊娠中期出现的22-kDa蛋白，称为hGH-V2。当hGH-V升高时，hGH-N逐渐下降，表明母体下丘脑-垂体轴的反馈调节。产后循环hGH-V水平迅速下降，分娩后1小时无法检测到（JClinEndocrinolMetab.;66:–）。hCS-L在胎盘绒毛中发现，但被认为是一种假基因。

hGH启动子区含有顺式元件，介导垂体特异性和激素特异性信号传导。POU1F1转录因子赋予组织特异性GH表达；此二个普遍存在的因子与含有Sp1转录因子共有序列的远端PIT1位点结合。PIT1和Sp1都有助于GH启动子的激活，因为Sp1结合位点的突变可减弱启动子活性（JClinEndocrinolMetab.;84:–）。位于hGH-N启动子上游14.5kb的基因座控制区(LCR)的脱氧核糖核酸酶（DNaes）过敏位点在发育过程中赋予并限制GH仅在PIT1阳性细胞群中的GH分泌细胞和泌乳生长激素细胞中表达（MolEndocrinol.;25:–）。该远位点在维持GH细胞中hGH基因表达水平方面也起着重要作用。GH释放激素(GHRH)刺激由cAMP介导的GH合成和释放。环磷酸腺苷反应元件结合(cAMP-responseelementbinding，CREB)蛋白(CBP)被蛋白激酶A磷酸化，是PIT1依赖性人GH激活的辅因子。

GH分子是一种由个氨基酸组成的单链多肽激素，由GH细胞合成、储存和分泌。hGH的晶体结构显示出四个α-螺旋（Science.;:–.）。循环的GH分子包括几种不同的形式:22-kDa和20-kDa单体，后者缺少从GH基因的选择性剪接中删除的第32-46位氨基酸(图8).22-kDa肽是主要的生理成分，占垂体GH分泌的75%，20-kDa肽约占10%。20-KDa的GH具有较慢的代谢清除率（JClinEndocrinolMetab.;56:–.）。垂体还产生许多由翻译后修饰形成的其他变体，包括两种脱酰胺形式，酰化和糖基化（EndocrRev.;12:–）。

生长激素调节

神经肽、神经递质和阿片类物质作用于下丘脑，调节GHRH和生长抑素(GH释放抑制因子SRIF)的释放。这些复杂的神经源性影响的综合效应决定了GH的最终分泌模式(图9)。阿朴吗啡，一种中枢多巴胺受体激动剂，刺激GH分泌（ClinEndocrinol.;4:–），与左旋多巴(L-多巴)一样。在健康的年轻受试者中，口服左旋多巴在一小时内引起快速的血清GH反应。去甲肾上腺素通过α肾上腺素能途径增加GH分泌，通过β肾上腺素能途径抑制GH释放。胰岛素诱导的低血糖、可乐定、精氨酸给药、运动和左旋多巴通过α肾上腺素能效应促进GH分泌（EndocrRev.;19:–.）。β肾上腺素能阻断增加GHRH诱导的GH释放，可能是由于直接垂体作用或通过减少下丘脑生长抑素释放。内啡肽和脑啡肽刺激GH，可能是在严重的身体应激和剧烈运动时释放GH的原因（图9）。甘丙肽Galanin是一种29个氨基酸的神经肽，可诱导GH释放并增强对GHRH的反应。胆碱能和5-羟色胺能神经元和几种神经肽刺激GH，包括神经降压素、VIP、胃动素、胆囊收缩素和胰高血糖素。

GH细胞表达GHRH、GH促分泌素和SRIF受体亚型2和5的特异性受体，介导GH分泌（JClinInvest.;99:–；JClinInvest.;:–）。GHRH选择性诱导GH基因转录和激素释放（Nature.;:84–85.）。GHRH引起血清GH水平迅速升高，女性出现较高水平（JClinEndocrinolMetab.;57:–.）。SRIF抑制分泌但不抑制GH生物合成。

图9GH/胰岛素样生长因子(GH-IGF)轴

GH轴的简化图，包括控制垂体GH释放的垂体激素、循环GH结合蛋白(GHBP)及其GH受体(GHR)来源、胰岛素样生长因子1及其高度依赖GH的结合蛋白(IGFBP)，以及细胞对GH和胰岛素样生长因子1与其特异性受体相互作用的反应。GHRH，GH释放激素；IGFR，IGF1受体；FFA，游离脂肪酸；SRIF，GH释放抑制因子(生长抑素)。(JPediatr.;:–)。

Ghrelin（胃饥饿素，或生长激素释放肽）

Ghrelin可从胃中的分离，揭示了一个额外的GH控制系统。Ghrelin是一种28个氨基酸的肽，与GH促分泌素(growthhormonesecretagogue，GHS)受体结合，诱导下丘脑GHRH和垂体GH释放（Nature.;:–.）。一个独特的n-辛酰化丝氨酸（n-octanoylatedserine）3残基赋予分子GH释放活性。Ghrelin在外周组织，特别是胃粘膜神经内分泌细胞，以及下丘脑中合成。因此，控制GH的分泌需要下丘脑GHRH/SRIF和Ghrelin（Endocrinology.;:–）。Ghrelin剂量依赖性地引起GH的释放。当GHS不诱导GH时，需要GHRH的存在来诱导GH的释放，这在垂体完整但下丘脑功能紊乱的患者中是证据（JClinEndocrinolMetab.;80:–）。这是因为GHRH可作为ghrelin受体的变构辅因子（ProcNatlAcadSciUSA.;:–）。GHS激动剂还能增强GH的释放，以响应外源GHRH的最大刺激剂量。在饱和剂量的GHRH后，尽管GHS激动剂仍然有效，但随后的GHRH给药是无效的（JClinInvest.;92:–.）。下丘脑生长素可能控制与GHRH和SRIF相互作用的GH分泌（NEnglJMed.;:–；JClinInvest.;:–）。Ghrelin和GHS受体的合成六肽能类似物可诱导有效和可再生的GH释放，与某些GHSs发生的PRL和ACTH/皮质醇适度增加相关(图10)。GHS受体使用不同于GHRH受体的细胞内信号通路(ProcNatlAcadSciUSA.;:–)。除了释放GH的作用外，有强有力的证据表明ghrelin是一种调节食欲、能量平衡、睡眠-觉醒节律、胃动力、葡萄糖稳态、细胞生长和心脏功能的多效刺激激素(TrendsEndocrinolMetab.;16:–)。

图10GH促分泌素对健康受试者

GH、ACTH和PRL分泌的影响

使用ghrelin(1.0μg/kg)、hexarelin(HEX，1.0μg/kg)、GH释放激素(GHRH)(1.0μg/kg)或安慰剂后的平均(平均[SEM]曲线反应的标准误差)。(JClinEndocrinolMetab.;86:–.)。

垂体外GH

GH在垂体外的脑、免疫细胞、生殖道(乳腺、卵巢、睾丸、前列腺)、胃肠系统(肝脏、胰腺、肠道)和肺中表达(GenCompEndocrinol.;:–)。对GH在这些组织中的调节知之甚少。证据表明，GH以自分泌和旁分泌的方式发挥发育和增殖功能。自分泌GH结合转移到细胞核的GH受体（GHRs），诱导细胞周期增殖(ProcNatlAcadSciUSA.;:–.)。垂体外GH的表达与乳腺、前列腺和结肠肿瘤的肿瘤转化密切相关(ProcNatlAcadSciUSA.;:E–E)。

GH分泌

GH分泌是间歇性的，表现出昼夜节律，大约三分之二的每日GH分泌在夜间由慢波睡眠开始触发。占每日GH分泌70%的主要GH分泌脉冲发生在第一次慢波睡眠时（Sleep.;21:–.）。正常GH分泌的特征是由最小基础分泌谷分隔开的独立分泌期，在此期间，24小时内超过50%的时间内无法检测到GH。胎儿循环中的GH浓度很高，在妊娠中期达到峰值，约为ug/L。新生儿水平较低(~30μg/L)，可能反映了循环IGF1水平升高的负反馈控制。GH输出在儿童时期下降到一个稳定的水平，在青春期开始时上升到青春期晚期的两倍到三倍水平。GH分泌在生命的20-30岁开始呈指数下降，随着年龄增长逐渐下降到30-40岁观察到的大约50%。GH状态的下降是由脉冲幅度而不是频率的变化引起的。平均而言，青春期前GH的日产生量为-ug/天，在青春期高峰时上升至0-ug/天（EndocrRev.;19:–）。在成年期，生长激素产生约为-ug/天，女性生长激素产生率高于男性（JClinInvest.;48:–.）。随着年龄的增长，肥胖症是GH产量下降的一个重要组成部分(表4)。

表4成人GH分泌

成年男性GH分泌的卷积分析。WilliamsTextbookofEndocrinology.8thed.Philadelphia:WBSaunders;:–

运动和身体压力，包括伴有低血容量性休克和败血症创伤，会增加GH水平（EndocrRev.;19:–）。情绪剥夺和内源性抑郁会抑制GH分泌。

儿童、青少年和成人的胰岛素样生长因子1水平反映了相应生命阶段的GH输出状况。胰岛素样生长因子1水平在出生后和儿童时期稳定，在青春期开始时上升，在青春期晚期达到峰值(图11)。这种一生中密切对应使得年龄分层胰岛素样生长因子1水平成为两性GH状态的有价值血清标志。

图11胰岛素样生长因子1(IGF1)的正常范围

男性(A)和女性(B)胰岛素样生长因子1的个体点和拟合百分位数。显示的是2.5%、25%、50%、75%和97.5%百分位数。(ClinEndocrinolMetab.;99:–.).)。

营养在GH调节中起主要作用，部分由胰岛素的抑制作用介导（Diabetes.;35:–）。营养不良增加GH分泌，而肥胖具有相反的作用。这些营养效应发生很快，禁食可以在12小时内增强GH分泌（图12），而葡萄糖摄入抑制GH分泌。中枢葡萄糖受体似乎感觉到的是葡萄糖波动，而不是绝对水平。静脉注射单一氨基酸，如精氨酸和亮氨酸，可刺激GH的分泌。游离脂肪酸减弱精氨酸输注、睡眠、左旋多巴、运动和GHRH对GH释放的影响。瘦素在食物摄入和能量消耗的调节中起着关键作用，并可能通过与生长抑素、GHRH和神经肽Y(NPY)系统的相互作用作为刺激GH分泌的代谢信号（JNeurosci.;22:–）。

图12禁食对健康男性受试者GH分泌模式的影响。

(JClinEndocrinolMetab.;74:–.)。

GHRH与SRIF相互作用

下丘脑SRIF和GHRH以独立的波形式分泌，相互作用产生脉冲式GH释放。大鼠下丘脑每3-4小时释放GHRH和SRIF度异相，导致GH水平的脉动。SRIF抗体给药提高GH水平，完整的干预GH脉冲（Endocrinology.;:1–），提示下丘脑SRIF分泌产生GH谷值。同样，GHRH抗体可消除了自发性GH激增。在人类中，当GHRH张力升高时，GHRH脉动性持续存在，如异位肿瘤GHRH产生或GHRH输注期间（JClinEndocrinolMetab.;68:–），表明下丘脑SRIF是GH脉动性的主要原因。然而，GHRH拮抗剂抑制GH脉冲，表明其在人类脉冲性分泌的产生中起重要作用（JClinInvest.;92:–）。周期性脉冲性GH释放是SRIF和GHRH分泌和作用协调的结果。

慢性GHRH刺激，无论是通过连续输注还是重复追加给药，最终都会使GH在体外和体内的释放脱敏，这可能是由于GHRH敏感的GH库耗尽。GHRH预处理也减少GH释放激素结合位点。GH刺激下丘脑SRIF，GHRH和SRIF自动调节各自的分泌，GHRH刺激SRIF释放（Endocrinology.;:–）。GH分泌进一步受其靶生长因子IGF1调节，IGF1参与下丘脑-垂体外周调节反馈系统（TrendsEndocrinolMetab.;12:48–52.）。IGF1刺激下丘脑SRIF释放，抑制垂体GH基因转录和分泌。

与其他激素轴的相互作用

糖皮质激素急性刺激GH分泌，但慢性类固醇治疗抑制GH。急性糖皮质激素给药后3小时，GH水平升高并保持升高2小时（JClinEndocrinolMetab.;70:–）。给予正常受试者的糖皮质激素，会剂量依赖性地抑制GHRH模拟的GH分泌。GH系统的功能需要甲状腺激素。性腺类固醇调节男性和女性的GH分泌和GH作用。睾酮刺激GH分泌，这是一种中枢介导的作用，依赖于先前向雌激素的芳构化（JClinEndocrinolMetab.;76:–）。在女性中，雌激素刺激GH分泌，仅在口服给药时明显，但在胃肠外给药时不明显，因为肝脏的首过效应，该效应通过减少反馈抑制来减少IGF1的产生并增强GH分泌（EndocrRev.4;25:–）。在女性中，内源性GH分泌由雄激素的芳构化中枢驱动。因此，在女性中，雌激素在刺激时以旁分泌的方式起中枢作用，但在通过减少胰岛素样生长因子1反馈抑制来增强GH分泌时以内分泌的方式起外周作用（ClinEndocrinolMetab.;95:–）。

GH的作用

GH通过IGF1的作用直接或间接发挥其多效性作用。这些介导的作用刺激各种组织、器官和系统的生长和许多功能(图13).

图13GH和胰岛素样生长因子1(IGF1)

主要生理作用

鉴于GH使用信号转导子和转录激活子5(STAT5)来诱导IGF1及其许多直接作用，很难将许多生物学效应归因于GH或IGF1的特定作用。然而，那些涉及更直接的GH作用的动作被放在右边，而那些涉及诱导IGF1的动作被放在左边，但应知晓这些作用可能会改变。请注意，GH-IGF1系统由肝脏IGF1产生和垂体GH分泌之间的紧密负反馈回路调节。GH，生长激素；IGF1，胰岛素样生长因子1.(NatRevEndocrinol.;6:–.)。

GHR信号

GH通过外周受体引发细胞内信号传导，启动涉及JAK-STAT途径的磷酸化级联反应（AnnuRevPhysiol.;58:–）。GHR是一种-氨基酸70-kDa的I类细胞因子/造血素受体超家族蛋白，由细胞外配体结合结构域、单个膜结合结构域和细胞质成分组成（ProcNatlAcadSciUSA.;94:81–86.）。GHR超家族与PRL、通过IL7与白细胞介素2(IL2)、促红细胞生成素、干扰素和集落刺激因子受体同源。这些受体以组成型二聚体的形式存在。GHR活化是由GH在两个不同的位点结合到两个受体二聚体的胞外结构域触发的(图14)。在受体二聚体-JAK复合物中，结合使分离跨膜区的受体重新定向和旋转，使一个JAK激酶的假激酶抑制区滑离另一个JAK激酶的激酶区(见图14)（Science.;:）。这导致细胞内信号分子的磷酸化，包括转录蛋白(STAT1、STAT3和STAT5)的信号转导激活因子。

图14GH受体在基础状态(左)和

激活状态(右)的示意图

GH在两个不同位点与预聚合受体的结合导致交叉旋转和重新排列，产生较低跨膜区的分离。这导致两个相关的JAK2s分离，并从另一个JAK2的激酶结构域中去除抑制性假激酶结构域，将这两个激酶结构域带到反式激活的位置，启动受体细胞质结构域和信号蛋白如STAT5的酪氨酸磷酸化。(Science.;:.)。

磷酸化的STAT蛋白直接转移到细胞核，在那里它们通过与细胞核DNA结合引起GH特异性靶基因的表达。STAT1和STAT5也可能直接与GHR分子相互作用（JBiolChem.;:–）。GH还诱导c-Fos诱导、胰岛素受体底物1磷酸化和胰岛素合成。GH诱导的其他细胞内信号通路包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、蛋白激酶C、SH2β、SHP2、SIRPA、SHC、FAK、CrKll、C-SRC、桩蛋白和张力蛋白tensin。细胞内GH信号被细胞因子信号抑制(suppressionofcytokinesignaling，SOCS)蛋白所消除，细胞因子信号破坏JAK-STAT途径，从而破坏了GH作用（IntJBiochemCellBiol.;30:–）。在缺失SOCS2的转基因小鼠中，巨人症的发生可能是由于不受限制的GH作用。由于SOCS蛋白也是由促炎性细胞因子诱导的，因此危重患者或肾衰竭患者可能会因细胞因子诱导的SOCS而产生GH抵抗（JClinInvest.;:–.）。在与GH信号紊乱相关的综合征中阐明STAT/SOCS调节可能会对GH作用失调产生机制见解。GHR在几乎所有组织中都有表达，肝、脂肪、肌肉和肾的表达水平最高（JClinEndocrinolMetab.0;85:–）。自4年观察到导致外显子3缺失的GHR多态性的信号比全长受体高30%以来，由此该多态性引起了广泛

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